重症行者翻译组张堃慧译
前言
世界部分国家和地区每年院外心跳骤停（Out-of-hospitalcardiacarrest，OHCA）的发生情况为：美国约人，欧洲约人，日本约人。在所有心跳骤停表现中（心脏停搏、无脉性心电活动[PulselessElectricalActivity,PEA]、室颤[VentricularFibrillation,VF]/无脉性室速[pulselessVentricularTachycardia,pVT]），通常认为对治疗反应最敏感的是VF和pVT，但OHCA后的出院生存率仍非常低。为了克服其时间敏感性和低生存率的严重状态，在19世纪八十年代Newman首次提出了“生存链”的概念，其内容如下:(1)早期获得紧急医疗救护;(2)早期心肺复苏(CardiopulmonaryResuscitation，CPR);(3)早期除颤;(4)早期高级心脏生命支持。即使经过了三十年证据的积累，年国际复苏联络委员会(InternationalLiaisonCommitteeonResuscitation,ILCOR)指南仍建议：在有VF/pVT的OHCA患者中应立即除颤和CPR，在心跳骤停的顽固性室性心律失常患者的高级生命支持中可应用抗心律失常药物治疗。顽固性VF/pVT的定义为1-3次电击不能终止的VF/pVT。
抗心律失常药可以选择胺碘酮、利多卡因、尼非卡兰（表1）。ILCOR指南推荐使用胺碘酮作为成人顽固性VF/pVT的首选治疗，可以改善自主循环恢复(ReturnofSpontaneousCirculation,ROSC)的几率。在成人顽固性VF/pVT患者中，利多卡因和尼非卡兰被推荐为胺碘酮的替代治疗。然而，正如最新的复苏指南中所提到的认识空白部分，在出院生存率的关键结果方面，现有证据仍不足以表明胺碘酮优于利多卡因和/或尼非卡兰。在一个VF/pVT的OHCA患者的试验中，Dorian等报道，胺碘酮组的入院生存率明显高于利多卡因组，但出院生存率无显著差异。最近，Kudenchuk等报道了院前最初因VF/pVT发生OHCA的患者，发现给予胺碘酮或利多卡因的患者生存率未显著高于安慰剂组。
因此，在临床实践中，顽固性VF/pVT的OHCA患者应用胺碘酮、利多卡因或尼非卡兰仍存在争议。本文我们回顾了最近的关于顽固性VF/pVT的OHCA患者抗心律失常药物应用效果的随机试验和观察性研究。
抗心律失常药物的特点及疗效证据
在21世纪初之前，利多卡因一直是持续性VF/pVT的OHCA患者治疗上的传统首选药物。在Vaughan-Williams分类中它被分为Ib类。虽然其成本低、给药简单，但在持续性VF/pVT的OHCA患者出院生存率方面，目前证据仍不足以表明其优于其他抗心律失常药物或安慰剂。一项回顾性研究表明，利多卡因可能提高复苏成功率，然而相反的是其他研究报告结果却为阴性。在两个关于胺碘酮的标志性研究报告发表以后，复苏指南进行了修订，在持续VF/pVT的心脏骤停患者治疗中胺碘酮优于利多卡因。
胺碘酮和尼非卡兰在Vaughan‐Williams分类中都属于III类抗心律失常药（钾通道阻滞剂）。然而，这两种抗心律失常药物有不同的药理特点。胺碘酮有多个作用途径，包括对离子通道、受体和交感神经活性的影响，比如除了阻断快速延迟整流钾电流，还有阻断钠和钙通道的作用，以及α和β受体阻滞作用。换句话说，胺碘酮具有负性肌力和扩血管的作用，这可能会对OHCA患者ROSC后的血流动力学状态产生负面影响。另一方面，尼非卡兰是纯钾通道阻断剂，只阻断快速延迟整流钾电流而不阻断钠和钙通道。实验室研究证实，尼非卡兰没有负性肌力的作用，对心脏传导和血流动力学状态没有影响，而胺碘酮因为有β受体阻滞作用而存在这些影响。一些动物模型研究表明，胺碘酮不能降低室颤时的除颤阈值，而尼非卡兰可以。因此，从通过除颤治疗顽固性VF/pVT和复苏后药理学方面的血流动力学管理的观点来看，尼非卡兰优于胺碘酮。然而，临床研究数据提供的结果并不充分。
目前只有少数研究比较了胺碘酮和尼非卡兰对顽固性VF/pVT的治疗效果。Amino等人报道，在顽固性VF/pVT的OHCA患者的除颤成功率和出院生存率上，尼非卡兰和胺碘酮之间无明显差异。然而，他们报告说，抗心律失常药物给药和除颤成功之间的时间间隔胺碘酮组显著长于尼非卡兰组。在Harayama等人的回顾性研究报道中也有同样的发现，即在顽固性VF/pVT尼非卡兰比胺碘酮能更快的实现ROSC。
最近，Amino等人评估了一个大型多中心前瞻性研究（SOS-KANTO）的结果。这些研究人员回顾性调查了在日本人群中，与利多卡因剂量比较，尼非卡兰的效力和胺碘酮两种初始剂量的效果差异（或毫克）。在mg尼非卡兰或胺碘酮组，入院生存率的优势比显著高于利多卡因组。作者还报道，尼非卡兰组、毫克或毫克胺碘酮组，24小时生存率显著高于利多卡因组。Amino等人另外发表了一份SOS‐KANTO研究的后续分析。他们通过倾向性评分分析，以一个月时的结局为评估点，评估了在CPR期间应用抗心律失常药物（定义为利多卡因，尼非卡兰和胺碘酮中的任何一种或三者联合）的效果。倾向评分的逻辑回归显示，抗心律失常药物组1个月时的存活OR为1.92（p=0.01）和1个月时较好的神经学预后OR为1.44（p=0.26）。
ROC‐ALPS研究
最近，复苏成果联盟（ROC）的研究者发表了一项关于胺碘酮，利多卡因或安慰剂研究的结果随机双盲试验（ALPS）。北美10家单位的医疗人员在院前对顽固性VF/pVT的OHCA患者分别给予胺碘酮、利多卡因或安慰剂。调查人员评估了名患者，其中胺碘酮组例，利多卡因组例，安慰剂组例。研究的主要结果是出院生存率，在这些患者中，出院生存率分别为24.4%、23.7%和21%。胺碘酮组与安慰剂组的生存率差异为3.2个百分点（95％CI0.4至7.0;p=0.08），利多卡因组与安慰剂相比生存率相差2.6个百分点（95%CI-1.0至6.3;p=0.16），胺碘酮组与利多卡因组相比生存率相差0.7个百分点（95％CI-3.2至4.7;p=0.70）。
在具有良好神经功能的生存率（次要结果）方面，胺碘酮组（例[18.8%]），利多卡因组（[17.5%]）和安慰剂组（[16.6%]）相似。次要结果的风险相比较，胺碘酮与安慰剂差距2.2个百分点（95％CI1.1-5.6；p=0.19），利多卡因与安慰剂相比差距为0.9个百分点（95％CI2.4-4.2;p=0.59），胺碘酮与利多卡因相比差距为1.3个百分点（95％CI2.1-4.8;p=0.44）。
Kudenchuk等人总结了ROC-ALPS研究结果，内容如下：对首次电击未能逆转VF/pVT的OHCA患者，在生存率或改善神经学预后方面，胺碘酮或利多卡因均未显著优于安慰剂。然而，该研究仍给复苏的研究提供了有深度意义的数据。作者报道在例有目击者心脏骤停的患者中，应用胺碘酮（27.7%）或利多卡因（27.8%）的生存率高于安慰剂（22.7%）。与安慰剂相比，胺碘酮和利多卡因的绝对风险差异更显著（分别为5.0%，95％CI0.3-9.7，p=0.04；5.2%，95％CI0.5-9.9，p=0.03）。在接受急诊医疗服务（EmergencyMedicalServices，EMS）的有目击者心脏骤停的患者中，应用胺碘酮者的生存率也高于安慰剂者，具有21.9%风险差异（95％CI5.8-38.0;p=0.01）。鉴于顽固性VF/pVT的OHCA者具有时间敏感性和低生存率的特点，根据OHCA是否有目击者来进行亚组分析是合理的。作者还报道，在例无目击者的OHCA患者中，试验组之间的生存率没有显着差异。这些数据也许表明胺碘酮和利多卡因对有目击者OHCA的顽固性休克有效，但对无目击者的OHCA可能是无效的。
日本国际数据库：比较胺碘酮与尼非卡兰及胺碘酮与利多卡因
年尼非卡兰在日本开发并被批准用于临床。因此，尼非卡兰和利多卡因是VF/pVT的传统药物选择，直到年6月日本厚生劳动省才批准静脉应用胺碘酮。因此，日本是唯一个批准临床应用胺碘酮、尼非卡兰和利多卡因的国家。故我医院中顽固性VF/pVT的心源性OHCA患者的现实临床数据，来分析抗心律失常药物的有效性。
我们回顾性评估了日本国内全部院内患者行政管理的日本诊断程序组合（DiagnosisProcedureCombination，DPC）数据库。DPC数据库涵盖了日本的医院，其中包括82医院和90％医院，医院中所有的出院患者（包括急诊室内死亡的OHCA患者）的入院病历和出院摘要。数据库使用制式数据表单记录，包括每个患者的以下信息：年龄、性别、诊疗过程（例如除颤、亚低温和经皮冠状动脉造影/介入）、所有药物的日常记录和使用的装置（例如：胺碘酮、尼非卡兰、利多卡因、体外氧合膜[ExtracorporealMembraneOxygenation，ECMO]和主动脉球囊反博[Intra-AorticBalloonPumping，IABP]）、住院时间和转归（回家、转院、急诊死亡或入院后死亡）。
我们比较了持续性VF/pVT的心源性OHCA医院后，应用胺碘酮或尼非卡兰和应用胺碘酮或利多卡因之间的出院生存率。
在比较胺碘酮和尼非卡兰的研究中，我们纳入了年7月至年3月之间入院的2,名VF/pVT的心源性OHCA患者。将患者分为胺碘酮（n=）组和尼非卡兰组（n=），由此产生组倾向评分匹配。我们发现在倾向评分匹配组中，尼非卡兰和胺碘酮组之间住院率有显著差异（75.6vs.69.3%；差异6.3%；95%CI0.9-11.7）。以应用尼非卡兰/胺碘酮后的入院率作为工具变量的分析发现，给予尼非卡兰与改善住院率相关（22.2%；95%CI11.9-32.4）。然而，也发现尼非卡兰和胺碘酮组之间的院内死亡率没有显著差异（81.5vs82.1%；差异?0.6%；95%CI-5.2至4.1）。工具变量分析显示，给予尼非卡兰未减少住院死亡率（6.2％，95％CI-2.4至14.8）。我们得出结论，与胺碘酮相比尽管尼非卡兰有可能改善住院率，但在入院的VF/pVT的心源性OHCA患者中，尼非卡兰与胺碘酮之间院内死亡率无明显差异。
在比较胺碘酮和利多卡因的研究中，我们纳入了家医院中例出现过心源性OHCA医院时存在顽固性室颤的患者。患者分为胺碘酮（n=）组和利多卡因（n=）组，产生个倾向评分匹配。在倾向评分匹配分析中，尼非卡兰组和胺碘酮组之间的出院生存率没有显著差异（15.2％vs.17.1％;差异-1.9％;95％CI-5.5至1.7）。因此我们得出结论，胺碘酮组和利多卡因组的出院生存率无显著差异。
与ROC‐ALPS研究的报告相比，我们的两项全国性观察研究的生存率较低（本研究约17至18%，ROC‐ALPS的研究为24%）。这些差异可能归因于参与研究的国家EMS之间的区别。ROC‐ALPS是在北美的研究，而我们分析的是日本的数据。在ROC‐ALPS研究中，现场急救人员对患者进行随机分配。这与我们的研究刚好相反，抗心律失常药物是在入院后给予，因为在日本，急救人员是不允许在院前给予任何抗心律失常药物的。因此，我们的研究与ROC-ALPS研究相比，从心脏停搏到首次给予抗心律失常药物的时间间隔要长得多。
最近的系统回顾和META分析
Huang等人在年回顾了10项随机对照试验和7项观察性试验。他们发现，与安慰剂相比，胺碘酮（相对危险度RR0.82；95%CI0.54-1.24），利多卡因（RR2.26；95%CI0.93–5.52）和尼非卡兰治疗并未改善出院存活，但是胺碘酮、利多卡因和尼非卡兰治疗有利于初始复苏，基于对自主循环恢复率及入院生存率的评估，胺碘酮优于利多卡因（RR1.28；95%CI0.57–2.86）和尼非卡兰（RR0.50；95%CI0.19-1.31）。
在年Amino等人系统回顾了静脉用胺碘酮和尼非卡兰研究。他们分析了包括日文写作在内的9篇文章。他们发现胺碘酮和尼非卡兰对防治电风暴具有相同的效果（67vs67%）。两组间CPR时的除颤效果亦相等(60vs.54%)。记录的低血压和心动过缓的不良反应中，胺碘酮组多于尼非卡兰组。
ROC‐ALPS研究的结果发布后，在年又发表了两个系统评价与荟萃分析。Laina等人报道胺碘酮治疗显著提高入院生存率（OR1.；95%CI1.-1.；Z=2.43；P=0.），但与安慰剂或尼非卡兰相比，胺碘酮既没有显著改善出院生存率（RR0.；95%CI0.-1.；Z=1.07；P=0.），也没有显著改善神经学预后（OR1.；95%CI0.-1.；Z=1.12；P=0.）。Sanfilippo等人对于这个问题发表了另一个评论。他们报道胺碘酮和利多卡因一样，有益于入院生存（初步分析OR1.02;95％CI0.86-1.23;p=0.40）和出院生存（初级分析OR1.06;95％CI0.87-1.30;p=0.56;二次分析OR1.04;95％CI0.86-1.27;p=0.67）。与安慰剂比，胺碘酮(初始分析OR1.32;95%CI1.12–1.54;p0.;二次分析OR1.25;95%CI1.07–1.45;p0.)与利多卡因(二次分析仅OR1.34;95%CI1.14–1.58;p=0.0)的入院生存率显著提高。关于出院生存率，安慰剂和胺碘酮之间（主要结局OR1.19;95％CI0.98-1.44;p=0.08;次要结局OR1.11;95％CI0.92-1.33;p=0.28）或安慰剂和利多卡因之间（仅次要结局OR1.19;95％CI0.97-1.45;p=0.10）无显著差异。
最新的这四个系统回顾与荟萃分析表明，胺碘酮、利多卡因和尼非卡兰与安慰剂比较，相同的是他们都提高了入院率。但是，这些抗心律失常药都不能改善长期预后。
是否早期给予抗心律失常药物更佳？
ROC-ALPS研究结果发布后，有几个篇回应性评论文章的相继发表。几个评论指出，ROC-ALPS研究的主要发现是：胺碘酮和利多卡因可能对旁观者目击的心脏骤停中的顽固性VF/pVT有效，但在复苏的后期阶段可能无效。在ROC-ALPS研究的总体人群中，给予第一剂试验药物的时间为呼叫EMS和三次（电击次数的中位数）电击后的19.3±7.4分钟。Kudenchuk等人推测这种延迟可能会降低抗心律失常干预措施的效果，因为随着患者进入OHCA的代谢阶段，尽管恢复了循环，但细胞损伤和生理紊乱可能是不可逆转的。在有目击者的OHCA患者中，早期开始复苏和早期应用抗心律失常药物的（12分钟）出院生存率显著升高约5%。
结论
最近的指南建议立即除颤和心肺复苏作为VF/pVTOHCA患者的首选治疗方法，抗心律失常药物（包括胺碘酮、利多卡因、尼非卡兰）可用于心脏骤停时顽固性室性心律失常患者的高级生命支持。最近的系统综述和meta分析表明，胺碘酮、利多卡因与尼非卡兰与安慰剂相比，提高入院生存率的效果相同。然而，这些药物并不改善远期预后。作为标志性研究，ROC-ALPS得出结论，与安慰剂相比，无论是胺碘酮或是利多卡因对治疗顽固性VF/pVT的OHCA患者均未显著改善生存率或神经学预后。然而，作者也报道了在有目击者的心脏骤停患者中，与安慰剂相比，应用胺碘酮或利多卡因的生存率更高。虽然需要进一步的研究来证实这一推测，更早给予抗心律失常药物可能会获得更好的预后。
赞赏
人赞赏