作者/张荣欣1,陈功,潘志忠1,万德森1
1医院结直肠科
广东省广州市越秀区东风东路号医院结直肠科
病例类型：遗传性结直肠癌（Lynch综合征）的处理
病情简介患者女性，55岁，6年前因“子宫内膜癌”接受手术治疗，本次患者常规复查时行PET-CT检查，结果提示：肝曲结肠肿物。患者无消化道症状。患者为求进一步诊治就诊。
查体一般可，全身浅表淋巴结未及明显肿大淋巴结，未见明显贫血貌，腹平软，肝脾未及，腹水征阴性，肛查：入肛7cm直肠粘膜光滑，未及肿物，出指指套未及血染。
家族史I.姐姐（5岁时）：肺癌；
II.大女儿（1岁时）：子宫内膜癌；
III.侄子（姐姐的儿子，4岁时）：结肠癌。
辅助检查我院PET-CT结果回报：肝曲结肠见代谢增高肿物影，大小约6cm×5cm，SUV7.8，肠周见肿大淋巴结影，代谢增高，考虑转移。其余各器官未见转移征象。
我院结肠镜检查结果回报：入肛至肝曲结肠处可见一环周肿物，表面凹凸不平，覆白苔；余肠道粘膜光滑，未见肿物、溃疡或息肉。
CEA：9.8ng/mL。
我院病理结果回报：中分化腺癌。
初步诊断I.结肠肝曲癌（cTxNxM0）；
II.子宫内膜癌术后；
III.HNPCC（?）。
讨论1.如何诊断遗传性非息肉病性结直肠癌？在美国大约有0%的结直肠癌版友家族性聚集性（1,），新诊断的腺瘤（）或者浸润性癌的患者（4），其一级亲属患结直肠癌的风险增加。结直肠癌的遗传易感性包括一些研究较清楚的综合征，例如Lynch综合征（家族遗传性非息肉病性结直肠癌，HNPCC）（5,6）和家族性息肉病（FAP）（7）。
Lynch综合征是遗传决定的结直肠癌易感中最常见的类型，大约占所有结直肠癌的-4%（5,6,8,9）。该遗传性综合征是DNA错配修复（MMR）基因（MLH1，MSH，MSH6，PMS）发生胚系突变的结果。尽管通过基因测序来确定MMR基因发生了胚系突变可以确定Lynch综合征，但是患者在进行基因测序前通常会进行轮的筛选：首先基于家族史，其次是对肿瘤组织进行初始检测：免疫组化检测MMR蛋白表达，因为突变而至该蛋白表达缺失，以及分析微卫星不稳定性（MSI），MSI是MMR缺失的结果，由于DNA重复单元的插入或缺失而导致的，可通过检测肿瘤组织中短的DNA重复序列来判断（10）。
根据家族史诊断HNPCC主要根据阿姆斯特丹标准，阿姆斯特丹标准中主要有以下5条：（I）家族内至少有名或者名以上的结直肠癌患者；（II）其中一名患者是另外两名患者的一级亲属；（III）两代或者更多代发病；（IV）一名结直肠癌患者发病在50岁之前；（V）排除FAP。后来年阿姆斯特丹标准更新：（I）家族内至少有名或者名以上的结直肠癌患者或者HNPCC相关肿瘤患者；（II）连续两代发病；（III）至少一名HNPCC患者在50岁之前发病；（IV）排除FAP。（HNPCC相关肿瘤为：胃癌，子宫内膜癌，小肠癌，卵巢癌，泌尿系统癌，前列腺癌）。
年，美国国家癌症研究院（NationalCancerInstitute,NCI）为了提高HNPCC的诊断率针对HNPCC高危患者确定哪些患者应该进行MMR蛋白的免疫组化MSI的检测，NCI提出了Bethesda标准，年又进行了修订：（I）50岁之前诊断结直肠癌患者；（II）发现同时性和异时性的多源发结直肠癌和与HNPCC相关的肿瘤患者，无论发病年龄；（III）在小于60岁的结直肠癌患者中检测到MSI-H，肿瘤周围淋巴细胞浸润，Cronh’s病样淋巴细胞反应，粘液或印戒细胞癌，髓样组织分化；（IV）在1例或者更多的一级亲属诊断出HNPCC相关肿瘤的家族中发现结直肠癌；（V）在例或者更多的一级和二级亲属诊断有HNPCC相关肿瘤的家族中发现结直肠癌患者（11）。
本例患者家族中已有4人出现HNPCC相关肿瘤（肺癌，子宫内膜癌，结直肠癌），且连续代人发病，名患者在50岁之前发病，患者肠镜检查已经除外FAP诊断。该例病例符合阿姆斯特丹标准。患者尚未接受手术治疗，还未完善MSI/MMR检测。
诊疗过程患者于01年9月6日全麻下行“右半结肠根治术（CME）”，术程顺利。术中见：肝曲结肠肿物，6cm×4cm，于结肠前壁侵及浆膜，活动好，系膜淋巴结肿大，0.-.0cm，部分质硬，未及远处转移征象。术中共清扫淋巴结51枚。图1。
图1患者的结肠肿瘤大体标本。
术后病理我院术后病理结果回报：中分化腺癌，部分为粘液腺癌，肿瘤周围淋巴细胞浸润，Cronh’s病样淋巴细胞反应，粘液或印戒细胞癌，髓样组织分化，图-4肿瘤侵犯至浆膜层，上下切缘阴性，淋巴结未见转移（0/51），未见淋巴管及神经浸润。病理分期为：pTN0M0，Ⅱa期。
图患者结肠肿瘤的组织学类型。
图患者肿瘤标本中存在明显的“MSI-H样”病理特征-瘤周淋巴细胞浸润。
图4患者肿瘤标本中存在明显的“MSI-H样”病理特征-Crohn样反应。
MMR相关蛋白检测：MLH1（-）,MSH（+）,MSH6（+）,PMS（-）。dMMR。
MSI基因状态检测：MSI-H。
BRAF基因状态检测：野生型。
最后诊断I.结肠肝曲癌（pTN0M0，Ⅱa期，DukesB）；
II.子宫内膜癌术后；
III.HNPCCLynch综合症。
讨论.Ⅱ期结直肠癌术后是否需要辅助化疗Ⅱ期结直肠癌术后是否需要化疗，这个问题应该让医患之间进行个体化的讨论，从之前的大型临床研究中，我们发现术后辅助化疗的获益更多的出现在Ⅲ期患者中。MOSAIC研究也得出了相似的结论（1）。在目前的临床共识中，具有高危因素的Ⅱ期肠癌患者均会被推荐接受辅助治疗（高危因素包括：T4肿瘤，肿瘤穿孔，梗阻，组织学分化差，静脉浸润以及送检淋巴结不足10枚）。但在做这个重要的临床决策时，我们应该充分考虑到微卫星不稳定性（MSI）。有大量证据表明MSI-H或者dMMR是预后较好的一个指标，同时也表示了患者可能不能从5-FU为基础的辅助化疗当中获得受益（1,14）。DNA错配修复基因MMR基因（如MLH1,MSH,MSH6）突变或者修饰（如甲基化）会导致MMR蛋白缺失和微卫星不稳定性的情况出现（15）。在ESMO的专家指南推荐中认为：MSI/MMR状态所具有的明确预后作用形成对比的是，MMR状态可能不能用来预测患者对氟尿嘧啶要得治疗的反应，但是尚有一类证据提示MMR状态是一个有用的预后指标，它可以用来识别预后较好，但是很难从辅助化疗中获得显著临床意义的患者（获益约为1-%）（16）。
Lynch综合征的个体常常发生MMR基因MLH1，MSH，MSH6和/或者PMS的胚系突变，大约占所有结肠癌患者的-4%（4,5）。而体细胞突变型大肠癌患者的MMR缺失大约在19%的患者中出现（17）。也有报道指出MLH1基因启动子过度甲基化会引起MMR基因的失活，而高达5%的患者会出现上述情况（18）。根据所检测标本的微卫星不稳定性的程度，可以将患者分为“高度微卫星”（MSI-H），以及“低度微卫星不稳定”（MSI-L），而那些不具备该特征的患者被归为“微卫星稳定”（MSS）（19）。而在生物学上来说dMMR的患者和MSI-H的患者应该归为一类。PETACC-研究表明肿瘤标本中MSI-H在Ⅱ期结肠癌中比Ⅲ期患者更加常见（%vs.1%，P〈0.）（0）。在研究中我们也发现MMR蛋白缺失或者MSI-H是Ⅱ期结肠癌患者接受氟尿嘧啶类单药辅助化疗后疗效降低的疗效指标（14,15）。近期更新的数据显示Ⅲ期MSI-H/dMMR患者可以从5-FU为基础的辅助化疗中获益，但是这种获益仅限于胚系突变患者（n=99），而散在性（n=45）MSI-H/dMMR患者并不能得出同样的结果（1）。
组织学分化差在Ⅱ期肠癌中属于高危因素，是提示患者可能会从术后的辅助化疗中获益的指标。在HNPCC的患者中多数为粘液腺癌，但病理组织学分化程度并不是一个不良预后的因素。
总结：Ⅱ期肠癌术后是否应该行辅助化疗，目前尚有争议。除需要白颠疯早期证状的图片早期白癜风治疗方法