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免疫系统与肿瘤的起始、发生、进展、治疗、耐药等过程都有着密不可分的关系。免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）的临床一线使用，将肿瘤免疫学与免疫治疗推到了一个前所未有的重要高度。然而，免疫细胞在履行免疫监视和免疫清除功能之外，常不可避免地介导肿瘤相关性炎症——后者显著促进恶性肿瘤的发生和进展。不仅如此，肿瘤微环境在化、放疗等多种临床治疗手段的重塑下更是不断以炎症反应的形式推动肿瘤进化与免疫逃逸。中山大学肿瘤防治中心的侯嘉杰副教授曾在《自然综述-免疫学》指出“免疫抑制性肿瘤细胞死亡”的生物学隐患，并据此呼吁临床医生开展精准治疗及联合治疗[1]。近日，侯嘉杰与美国加州大学圣迭戈分校（UCSD）MichaelKarin教授、南京大学孙倍成教授共同在《自然综述-临床肿瘤学》（影响因子：53.）发表了题为“Targetingcancer-promotinginflammation—haveanti-inflammatorytherapies 一项研究抗IL-1β抗体canakinumab预防脑血管病复发作用的双盲、安慰剂对照III期CANTOS试验，意外发现这种抗炎治疗可预防肺癌发生。在平均时间3.7年的随访中,每3个月皮下注射或mgcanakinumab分别可降低67%(P0.0)或39%(P=0.)的肺癌发病率，且减少了77%(P=0.)的肺癌死亡率。第一类抗IL-1α单克隆抗体MABp1被开发用于靶向恶病质相关全身炎症发应。来自I-III期试验的数据表明，MABp1耐受性良好，未发现剂量限制毒性，并可稳定难治性晚期实体瘤患者的症状(消瘦和/或疼痛、疲劳或厌食症)。
针对肿瘤坏死因子(英夫利昔单抗)或其受体(依那西普)的单克隆抗体已在晚期癌症患者中测试耐受性和生物活性并观察到适中的治疗效果。此外，一项Ib期临床试验(NCT)正在评估联合英夫利昔单抗或certolizumab(另一种抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体)联合抗CTLA4（伊匹单抗）及抗PD-1（纳武单抗）单抗治疗晚期黑色素瘤的疗效。
转化生长因子β(TGFβ)靶向策略也被考虑用于癌症的治疗。Galunisertib，一种被证实安全的TGFβR1激酶的小分子抑制剂，当与吉西他滨联合应用于无法切除的胰腺导管腺癌(PDAC)患者或与索拉非尼联合应用于晚期HCC患者时，展现出一定的治疗活性。根据galunisertib的试验结果，更强效、更特异的TGFβR1小分子抑制剂已被开发，并正在与化疗或新兴的免疫治疗方式联合应用。
针对集落刺激因子1受体(CSF1R)、CC趋化因子受体2(CCR2)或CCR5的抗体或其他拮抗剂，可以靶向肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，逆转其免疫抑制特性。尽管抗CSF1R抗体无明显抗癌活性，CCR2和CCR5拮抗剂分别在晚期PDAC或CRC患者中产生客观临床反应。这些TAM靶向药物可能与ICIs有潜在协同作用。一项涉及转移性黑色素瘤患者的I/II期临床试验(NCT)中，联合CXC趋化因子受体1(CXCR1)／CXCR2拮抗剂SX-和派姆单抗(pembrolizumab，一种抗PD-1抗体)被设计用于阻断骨髓源性抑制细胞(MDSCs)向肿瘤的转运。此外，来自COMBAT试验(NCT)的数据表明，CXCR4拮抗剂BL-可消耗MDSCs并增加CD8+T细胞的浸润；也有证据表明，该药物可能与帕姆单抗合作，从而改善PDAC患者的抗肿瘤免疫反应和化疗疗效。
图1、抗炎药物分类及其癌症预防证据分级
抗炎/炎症靶向药物的效应机制
抗炎/炎症靶向治疗的多种作用机制主要体现在以下方面：
1．抑制炎-癌信号通路阿司匹林的分子靶点环氧合酶1(COX1)和COX2可直接或通过产生前列腺素E2(PGE2)激活AKT、mTOR和NF-κB通路以支持癌细胞存活和增殖。COX2可下调DNA去甲基化酶TET1的表达，而PGE2受体EP4信号上调DNA(胞嘧啶5)-甲基转移酶1和/或3B(DNMT1/3B)的表达。这两种表观遗传调节因子的表达改变导致抑癌基因的沉默，从而促进癌症的起始，这可以通过应用非甾体抗炎药COX2抑制剂塞来昔布来预防。PGE2-EP4信号也可通过转录共激活因子YAP1激活肿瘤起始和促进的正向前馈环，非甾体抗炎药或EP4拮抗剂可能有效地破坏这一炎症驱动的过程。二甲双胍可激活AMPK，进而通过稳定TET2和/或降解组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH2抑制肿瘤。靶向炎症性肿瘤微环境(TME)中IL-6等细胞因子或其受体的抑制性抗体（或拮抗剂），可阻断下游的炎症信号转导及肿瘤生物学事件。
图2、抗炎药物对癌基因通路的作用
破坏促癌炎性间质抗氧化剂可抑制活性氧(ROS)的产生阻止上皮细胞损伤、免疫细胞死亡、未解决的炎症和随后的癌前病变。在IL-23或IL-1β刺激下，CD4+T细胞可产生IL-17并在炎症驱动的癌症起始以及血管生成、化疗耐药中发挥关键作用。因此，靶向IL-17、IL-23或IL-1β受体(IL-1R)的拮抗抗体在小鼠模型中具有显著的抗癌作用。软脑膜转移细胞可分泌补体成分3(C3a)，激活脉络丛上皮细胞上表达的C3a受体(C3aR)，通过破坏血脑屏障使循环生长因子进入软脑膜腔。因此，C3aR拮抗可能中断脑脊液中转移细胞的营养供应。透明质酸酶PEGPH20可以在肿瘤微环境中降解透明质酸，抑制其介导的组织纤维化及对药物灌注的限制作用，从而提高化疗疗效。
建立抗肿瘤免疫胆固醇酰基转移酶抑制剂阿瓦西米、非甾体抗炎药(NSAIDs)、PGE2受体EP4拮抗剂和细胞因子特异性抗体或拮抗剂可减少肿瘤相关炎症环境中存在的胆固醇、PGE2、肿瘤坏死因子(TNF)、转化生长因子-β(TGFβ)等对CD8+T细胞和自然杀伤(NK)细胞的功能抑制，增强细胞毒性淋巴细胞的抗肿瘤作用。二甲双胍激活下的AMPK可催化PD-L1磷酸化降解，从而回复CD8+T细胞的抑癌活性。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs)、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关成纤维细胞（CAFs)、血小板和其他在肿瘤微环境中协调炎症反应的细胞，除直接与癌细胞相互作用并提供各种致瘤信号外，也常产生抑制效应淋巴细胞的因子。其他促炎细胞，如产生IL-17的γδT(γδT17)细胞，可进一步增强MDSCs的免疫抑制表型。消耗或重编程这些细胞的抗炎策略将有可能重启癌症-免疫循环（Cancer-ImmunityCycle）。
图3、解决癌症相关炎症和正常化抗肿瘤免疫的方法
抗炎药物在减轻免疫相关不良反应（irAE）中也有不可或缺的作用。正确使用抗IL-6R抗体可以减弱CAR-T细胞诱导的细胞因子释放综合征（CRS）；通过anakinra或CAR-T工程细胞拮抗IL-1R也能在小鼠模型中消除CRS相关的死亡率。同样，在结肠癌小鼠模型中，预防性使用TNF拮抗剂可以改善与双重抗CTLA4和抗PD-1抑制相关的免疫相关结肠炎。更为重要的是，这些抗炎治疗可以进一步提高免疫治疗的疗效和延长临床前模型的生存期。
风险与挑战
抗炎治疗的单药治疗存在促肿瘤风险。具有抗炎活性的靶向单一免疫调节因子的单抗，因肿瘤微环境的异质性和可塑性，常诱导细胞适应和肿瘤进化，导致耐药甚至适得其反加速肿瘤进展。以IL-1β为例（图4），尽管靶向IL-1β受体(IL-1R)的拮抗抗体在小鼠中具有显著的抗癌作用，IL-1β在促进抗肿瘤免疫和抑制促癌炎症有着重要作用。化疗诱导的肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡(ICD)激活树突状细胞(DCs)，从而产生IL-1β，是启动肿瘤特异性T细胞免疫应答的关键环节。IL-1β还通过信号转导和转录激活因子1(STAT1)和干扰素调节因子1(IRF1)上调IL-9和IL-21的表达，影响TH9细胞的抗癌作用。在乳腺癌模型中，IL-1β介导的系统性炎症反应，通过阻止转移起始细胞的间充质-上皮转化作用（MET）来抑制转移定植。
图4抗IL-1β治疗癌症的隐患
如何发现更多特异性靶点、鉴别抗炎靶点的有效性和成药性、找到药物选择和疗效评估的生物标记，成为抗炎治疗迈入临床运用的重重阻隔。克服抗炎治疗临床运用的难题亦有赖于联合策略的设计与优化。未来的研究进程中，综合运用高分辨率技术，如多种组学、单细胞技术等，以探索局部治疗应答的细胞和分子水平事件，有助于完善临床抗炎治疗体系。免疫治疗2.0时代下，个体化、多药联合的抗炎治疗必将大放异彩，成为推开肿瘤治疗大门的另一把钥匙。
References
HouJ,GretenTF,XiaQ.Immunosuppressivecelldeathincancer.NatRevImmunol.Jun;17(6):.doi:10./nri..46.EpubMay8.PMID:;PMCID:PMC.
HouJ,KarinM,SunB.Targetingcancer-promotinginflammation-haveanti-inflammatorytherapies