结直肠癌手记

大肠癌分为结肠癌和直肠癌。其中，结肠癌包含盲肠、阑尾、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠的恶性肿瘤；直肠癌包含直肠和肛管的恶性肿瘤。结肠癌分左半结肠癌和右半结肠癌，右半结肠癌包含盲肠、升结肠和近端2/3横结肠的恶性肿瘤；左半结肠癌包含远端1/3的横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠。版NCCN指南根据肿瘤原发部位来限定抗EGFR靶向治疗的应用。对于右半结肠的一线靶向药物选择，即使RAS野生型也不推荐EGFR抑制剂西妥昔单抗，贝伐单抗和西妥昔单抗是左半结肠癌一线靶向药物的选择，西妥昔单抗效果可能更优。造成左右结肠癌治疗差异的主要原因是左半结肠癌与抑癌基因(例如APC、P53、SMAD4)的失活和KRAS基因突变等相关；而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变、CpG岛甲基化表型(CIMP+)、MLH1基因的甲基化失活和MSI阳性表达等相关。

目前结直肠癌最主要的治疗手段是外科手术、直肠癌患者行新辅助放射治疗以及III、IV期或高风险的II期结肠癌行辅助化疗。5-Fu/LV联合奥沙利铂(FOLFOX)方案是可切除III期结肠癌术后辅助化疗的标准方案。FOLFOX方案适用于高危II期的结肠癌，不适合用于预后良好和低危的II期结肠癌。Lynch综合征是DNA错配(MMR)基因(MLH1，MSH2、MSH6、PMS2)发生胚系突变的结果。II期患者中若提示DNA错配基因修复蛋白(MMR)表达缺失或高度微卫星不稳定(MSI-H)是预后良好的标志，说明该部分患者不能从单药氟尿嘧啶辅助化疗中获益，甚至起反作用。遗传性结直肠癌主要是由重要的抑癌基因和DNA修复基因表达失活以及野生型等位基因的突变所引起。

遗传性结直肠癌分别为遗传性非息肉病性结肠癌和家族性腺瘤性结肠息肉病这两种常染色体遗传疾病。不典型增生性腺瘤是最常见的结直肠癌癌前病变，70%以上的腺瘤形成都伴有APC基因突变(PMID:，)，腺瘤的进展常伴随KRAS基因的激活以及P53抑癌基因的表达抑制。KRAS基因突变的结直肠癌患者对抗EGFR治疗效果很差(PMID:)。晚期结直肠癌患者为RAS突变型，不能从表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗中获益，可以从血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的贝伐珠单抗中获益(PMID:)；BRAF基因突变型晚期结直肠癌患者，在疾病发展迅速、预后不理想，患者身体可以耐受的前提下，推荐采用贝伐珠单抗联合三药化疗的方案(PMID:)。

版NCCN指南在可切除肝/肺转移瘤的新辅助化疗方案中删除靶向药。ESMO指南推荐对于预后很差的技术上“可切除”晚期结直肠癌，术前新辅助治疗不排除靶向药物。版NCCN指南中将免疫检查点抑制剂程序性死亡受体(PD-1)单抗帕姆单抗(Pembrolizumab)和纳武单抗(Nivolumab)推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的晚期直结肠癌的末线治疗。

截至年12月27日，FDA批准的结直肠癌治疗的靶向药物有西妥昔单抗、贝伐珠单抗、阿柏西普、瑞戈非尼、雷莫芦单抗和帕尼单抗。

Erbitux

Erbitux(爱必妥)通用名西妥昔单抗，靶向于表皮生长因子受体，是一种人和鼠嵌合的抗体，FDA批准爱必妥用于KRAS野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌(PMID:)；头颈部鳞状细胞癌的治疗。美国FDA批准西妥昔单抗用于与放疗联合治疗头颈部局部或区域晚期鳞状细胞癌；与以5-氟尿嘧啶和铂类为基础的治疗联合治疗头颈部局部复发性或转移性鳞状细胞癌；治疗以铂类为基础的治疗后再进展的头颈部复发性或转移性鳞状细胞癌；与FOLFIRI方案的一线治疗联合治疗K-Ras野生型、表达EGFR的转移性结直肠癌(PMID:)；与伊利替康联合治疗K-Ras野生型、表达EGFR的且伊立替康为基础的化疗难治的转移性结直肠癌(PMID:)；作为单药治疗K-Ras野生型、表达EGFR的且对以奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗无效或对伊立替康不能耐受的转移性结直肠癌患者。西妥昔单抗是表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂，在正常细胞和肿瘤细胞中它可与表皮生长因子受体特异性结合，竞争性抑制表皮生长因子(EGF)和其他配体的结合，如转化生长因子-α。CFDA批准用于治疗KRAS野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌(PMID:)。

Bevacizumab

Bevacizumab通用名贝伐珠单抗，是一种人源化单抗，靶向于血管内皮生长因子A(VEGF-A)的单抗隆抗体，其通过抑制血管生成而起到抗肿瘤的作用。FDA批准贝伐珠单抗用于顽固、复发或转移性宫颈癌；转移性结直肠癌(PMID:)；既往治疗后进展的胶质母细胞瘤；不可切除、局部晚期、复发或转移的非鳞状非小细胞肺癌；铂类耐药、复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌；转移性肾细胞癌的治疗。美国FDA批准贝伐珠单抗用于作为一线或二线治疗，以静脉注射5-氟尿嘧啶的化疗为基础联合治疗转移性结直肠癌；作为二线治疗，以氟尿嘧啶-伊立替康或氟嘧啶-奥沙利铂的化疗为基础联合治疗既往接受过含贝伐珠单抗的一线治疗方案但疾病仍有进展的转移性结直肠癌患者；作为一线治疗，与含卡铂和紫杉醇的化疗联合治疗不可切除的、局部晚期、复发或转移的非鳞状非小细胞肺癌患者；作为一种单药治疗既往治疗后疾病仍有进展的成人胶质母细胞瘤患者；与干扰素α联合治疗转移性肾细胞癌；与紫杉醇-顺铂或紫杉醇-拓扑替康联合治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌；与紫杉醇-脂质体阿霉素或紫杉醇-拓扑替康联合治疗铂类耐药的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。贝伐珠单抗可结合VEGF并预防VEGF在内皮细胞表面与它的受体相互作用。CFDA批准用于转移性结直肠癌；晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌的治疗。

Zaltrap

Zaltrap通用名Aflibercept(阿柏西普)，是一种重组蛋白，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)与其受体相结合，从而起到抑制血管生成的作用。FDA批准阿柏西普的临床适应症为使用含有奥沙利铂方案治疗后出现耐药或疾病进展的转移性结直肠癌。该适应症的批准是基于名为“VELOUR”的III期临床试验的结果(PMID:)。美国FDA批准阿柏西普与5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康(FOLFIRI)联合治疗转移性结直肠癌患者(MCRC)，该患者必须是对含奥沙利铂化疗方案耐药或治疗后疾病进展。阿柏西普作为一个可溶性受体，可与人类VEGF-A、VEGF-B和PlGF结合，从而抑制其细胞上同源受体的结合和活化。

Stivarga

Stivarga通用名Regorafenib(瑞戈非尼)，是一种口服型受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)，具有抗血管生成的作用，FDA批准瑞戈非尼用于转移性结直肠癌；局部晚期、不可切除或转移性胃肠道间质瘤的治疗。该适应症的批准是基于名为“CORRECT”的III期临床试验(NCT)。美国FDA批准瑞戈非尼用于治疗此前已接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，抗VEGF治疗，如果KRAS为野生型则接受过抗EGFR治疗的转移性结直肠癌(CRC)患者(PMID:)；此前已接受过伊马替尼、舒尼替尼治疗的局部晚期、不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)患者。瑞戈非尼是多种膜结合以及胞内激酶抑制剂，能够抑制RET、VEGFR、KIT、PDGFR、FGFR、TIE2、DDR2、TrkA、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAFVE、SAPK2和PTK5。

Cyramza

Cyramza通用名Ramucirumab(雷莫芦单抗)是一种靶向于血管表皮生长因子受体2(VEGFR2)的全人源单克隆抗体，雷莫芦单抗是一种人类血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)拮抗剂，其作用机制是抑制肿瘤组织的血管生成。FDA批准雷莫芦单抗用于转移性结直肠癌；晚期胃癌或胃-食管交界腺癌；转移性非小细胞肺癌。该适应症的批准是基于名为“RAISE”的III期临床试验。美国FDA批准雷莫芦单抗作为单药或联合紫杉醇治疗之前接受过含氟嘧啶或铂类药物化疗但疾病进展的晚期胃癌或胃食管交界处腺癌的患者；联合多西他赛治疗铂类化疗进展的转移性非小细胞肺癌(如果携带EGFR或ALK变异，先进行FDA批准的抗EGFR或抗ALK治疗)；联合FOLFIRI方案，治疗既往接受过贝伐珠单抗、奥沙利铂和氟尿嘧啶治疗但疾病进展的转移性结直肠癌患者。

Vectibix

Vectibix通用名Panitumumab(帕尼单抗)是一种靶向于表皮生长因子受体的全人源单克隆抗体。帕尼单抗是一种表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂。FDA批准帕尼单抗用于治疗KRAS基因野生型(外显子2)转移性结直肠癌(mCRC)。该适应症的批准是基于名为“PRIME”和“ASPECCT”的III期临床试验的结果。美国FDA批准帕尼单抗用于治疗KRAS基因野生型(外显子2)转移性结直肠癌(mCRC)(PMID:)：与奥沙利铂，亚叶酸钙，氟尿嘧啶方案联合作为一线治疗；作为一种单药对含氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的化疗后疾病仍有进展的患者进行治疗。