作者/成科，四川省成都市武侯区国学巷37医院腹部肿瘤科。
病例类型：抗EGFR靶向药物在晚期不可切除结肠癌转化化疗中的价值
病史部分
性别、年龄
谭xx，女，63岁，PS评分1。
既往史、家族史及特殊内科疾病史
无特殊。
现病史、诊断及重要的实验室检查
患者.2因便血3月就诊，无梗阻症状。纤维肠镜示距肛20cm处肠腔内隆起性病变，活检示：中分化腺癌，免疫组化：PCK+，CEA+，TOPOII+，PGP+，TS+，Ki-67+（80%）。腹部增强CT（-2-16）：肝左右叶见多发大小不等转移瘤，乙状结肠占位病变，浆膜面不完整，肠周淋巴结肿大。诊断：乙状结肠中分化腺癌肝脏多发转移（cT4aN1M1a，IV期），胸部CT未见转移灶。HBg/L、CEA.4ng/mL、CA19-.5ng/mL。病理组织K-ras基因检测为野生型，血UGT1A1基因检测为6/6野生型。
治疗经过和预后
治疗前评估、治疗目标和治疗策略
该病例晚期结肠癌肝转移，为同时性潜在可切除，属于ESMO分类中第1类患者。治疗目标为缩小肿瘤争取给予患者肝脏病灶转化性切除机会，治疗上以提高局部转化率为首要考虑因素，因此首选全身化疗联合靶向治疗。
具体诊治经过和疗效评估
（I）第一阶段治疗：转化治疗
患者于.2-.3行2周期FOLFIRI联合双周用法的西妥昔单抗（mg/m2q2w），治疗后肝脏病灶稍有缩小，RECIST为疾病稳定（SD），.3至.5继续行3周期治疗后复查CT：肝转移灶明显减小，RECIST1.0疗效评价肿瘤缩小50%,为PR。MDT会诊考虑难以保证R0切除，建议继续化疗。.5至.8又行5周期FOLFIRI方案联合西妥昔单抗治疗，肝转移灶进一步缩小，部分病灶消失，疗效持续PR（见图1,2）。第二次MDT会诊评估为原发灶和肝转移均为可R0切除，建议完善术前评估后可考虑手术。术前全腹MRI：增强后肝内见多发环状强化转移瘤，大小约0.8-1.6cm；原发病灶显示不清。PET-CT：肝内多发不均钙化结节，系肿瘤转移治疗后改变，仍有少许肿瘤组织残留，最大SUV值2.55，见图3,4。术前肠镜示：距肛20cm见粘膜充血糜烂，有息肉样隆起。肠镜活检：乙状结肠管状腺瘤，部分腺上皮中度非典型增生，未见肿瘤细胞。
图1患者治疗过程中肝脏病灶的影像学变化。
图2患者治疗过程中肠道原发病灶的影像学变化。
图3患者治疗前肝脏PET/CT的改变。
图4转化治疗后、手术前的影像学资料（肝脏和原发灶）。
（II）第二阶段治疗：手术治疗（原发灶的切除联合肝转移灶射频消融治疗）
在MDT评估可手术切除后，-9-17行“腹腔镜下乙状结肠癌切除术+肝转移癌射频消融术（RFA）”，术中情况：肝脏外科医师扪及肝脏多发质硬占位，最大者约2cm×2cm，最小者约0.5cm×0.5cm，余肝实质表面似可见色白可疑小转移灶，经术中彩超检查证实：除术前PET-CT及MRI发现的肝转移灶之外，肝脏还仍有多发大小不等转移灶。在无法R0切除的情况下，进行了彩超引导下肝脏占位RFA，并取III段肝脏表面占位送病检。对于乙状结肠的原发灶进行了腹腔镜下乙状结肠癌切除术。
术后病检：乙状结肠中分化腺癌（约含10%粘液腺癌成分），侵及浆膜下结缔组织。淋巴结“直肠”淋巴结1枚及标本之肠周淋巴结1枚未见癌转移。肝活检查见少量腺癌累及伴多灶钙化。
（III）第三阶段治疗：术后姑息治疗
患者术后1个月（-10-19）CEA及CA19-9较术前上升，CT提示肝脏多个低密度占位影，部分为RFA术后改变，部分为肿瘤残留。考虑原方案的有效性，-10-20至-1-23再次予FOLFIRI方案联合西妥昔单抗6周期治疗患者CEA及CA19-9下降至正常,肝脏残留病灶也稍有缩小，疗效评价为SD，见图5。患者反复出现3-4度白细胞减少或粒细胞缺乏（无发热），1-3度腹泻，2-3度全身皮疹，于-2-7至-5-28期间调整为单药伊立替康mgd1联合西妥昔单抗（2周疗法）维持治疗6周期，复查CT后评价为维持SD，患者再次出现3度白细胞减少，粒细胞缺乏（无发热），PS评分为1-2，自-6-15至今改用单药西妥昔单抗（2周疗）维持治疗，共计4周期，期间RECIST（-6-17）持续SD，见图6。肿标变化见图7。
图5手术后肝脏的影像学资料1。
图6手术后肝脏的影像学资料2。
图7治疗过程中患者肿瘤标志物的变化曲线。
病人转归和预后
目前患者一线无疾病进展时间已超过18个月，接受单药西妥昔单抗维持治疗，耐受性好，轻度皮疹（1-2度），无腹泻，粒细胞缺乏，仍维持无进展生存，PS评分为0。
特殊影像学检查（图1-7）
治疗流程图（图8）
图8患者的治疗流程图。
讨论
该病例的主要特点和治疗选择的依据
对于初诊无法手术切除的晚期结肠癌，NCCN建议使用高反应率的化疗方案来尝试转化为可切除，争取为患者提供转化性切除机会。年，ESMO结直肠癌诊疗共识指南对晚期结肠癌患者提出了分组治疗的策略，转移灶潜在可切除者分类为第1组，其治疗目的是通过强烈的转化治疗，将潜在可切除转化成可切除，通过手术期望达到根治肿瘤的目的（1）。
有数据显示，行肝转移灶切除的晚期结直肠癌患者相比未切除患者而言，生存时间明显提高（2）。另一些资料显示，初始不可切除转变为可切除的患者，同样获得了不错的总生存率，5年的生存率为33-42%（3）。肝转移灶的切除率与新辅助化疗的有效率显著相关（4），对于K-ras基因野生型患者，西妥昔单抗联合FOLFOX或FOLFIRI的三药方案相对于双药化疗方案能够获得更高的客观有效率。从CELIM研究中发现，K-ras野生型患者接受西妥昔单抗与FOLFOX或FOLFIRI联合方案的有效率为70%，并且两组患者的R0切除率都在30%以上（5），另外OPUS和CRYSTAL研究也发现，西妥昔单抗联合化疗也增加了切除率（6,7）。贝伐珠单抗联合化疗尽管在一项II期研究中报道了高达78%的有效率以及40%的切除率（8），但在NO.这项大型III期研究中，却并未发现贝伐珠单抗联合奥沙利铂为主的方案带来客观有效率的提高（9）。
本病例是一K-ras基因野生型的仅有肝转移的晚期结肠癌患者，鉴于CELIM研究的高效及高切除率，化疗联合西妥昔单抗是理想选择。因此我们将FOLFIRI联合西妥昔单抗作为了其一线方案。经10周期化疗后，患者原发灶及肝转移灶退缩显著，MDT讨论后，术前行了PET-CT、增强MRI，全面评估后实施了手术。但术中发现许多术前评估未发现的微小转移灶，未能成功转化性切除，而进行了肝转移灶RFA治疗。术后继续为患者FOLFIRI联合西妥昔单抗化疗同样有效，由于反复毒性反应减为单药伊立替康联合西妥昔单抗（减量）维持治疗，病灶控制良好，考虑患者生存质量，继续西妥昔单抗维持治疗至今。
经验和教训
为晚期结直肠癌患者争取转化性手术切除，可以显著改善其预后。然而，最佳的术前评估策略目前尚无非常确切的标准，PET-CT对肿瘤病灶敏感性虽高，但MRI分辨肝转移灶有更好的特异性。但在本病例无论是PET还是MRI对于微小肝转移灶敏感性尚欠缺，术中超声显示了优势。本例患者在无法行R0切除的情况下接受了肝转移灶的射频消融术，据报道经RFA治疗的肝转移患者5年生存率在14-55%（10），ESMO指南也推荐对于有手术禁忌症或有单个无法切除转移灶的患者，可考虑局部消融（1），但一些回顾性研究显示手术切除比RFA更有优势（11），在结直肠癌肝转移的治疗上RFA的研究还不充分，缺乏随机对照试验结果，亟需进行更多的研究（12），因此争取R0手术率仍是转化治疗的首要目标。此外，对于未能获得成功转化的患者，如何在全身治疗有效的基础上科学地使用综合减瘤措施，改善患者预后，还需进一步探索。该患者因化疗毒副反应不能耐受，接受了西妥昔单抗靶向维持治疗，在保证生活质量的情况下获得的较长时间无疾病进展生存，但西妥昔单抗作为晚期结直肠癌维持治疗尚缺乏高水平证据，目前仅能试用于无法耐受化疗，既往治疗又可能从西妥昔单抗中获益者。
致谢声明：所有作者均无利益冲突。
点击《身体状况差的晚期老年转移性结直肠癌的姑息治疗》阅读上期连载内容。
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