病例来源：中国医院结直肠癌MDT团队
病例执笔：肿瘤内科刘静
刘静教授
1、病史介绍
患者男，65岁，年3月因出现“便血”症状前来就诊。查体无异常体征。美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分1分。
2、辅助检查
?外院肠镜（年3月）示：距肛缘约20~25cm可见环周不规则溃疡性病变，底不平，覆污秽苔，周围粘膜环堤状，镜身可通过；距肛缘约28cm见一枚亚蒂息肉，0.6cm；距肛缘约3cm可见一枚亚蒂息肉，1.0cm；直肠散在多枚0.1~0.3cm扁平息肉，表面光滑。肠镜病理：乙状结肠高级别绒毛管状腺瘤，局部恶变。
?肿瘤标志物示：癌胚抗原（CEA）47.9ng/mL、CA：.9U/mL。
?腹部CT可见多发散在肝转移病灶。
?基因状况：未明。
3、既往史
否认高血压、糖尿病、冠心病病史。肿瘤家族史：无。
4、诊断与分期
诊断：乙状结肠癌（cT4aN+M1a,IVA期，肝转移）。
5、初始治疗
?外院给予FOLFOX方案（奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）治疗4周期，期间不良反应轻，仅发生1度神经毒性。
?疗效评价方面，原发灶状况明显好转，肿瘤缩小。而肝脏转移灶在3周期后评价时为部分消失、部分缩小，但到了4周期后肝转移灶开始变大。与此同时，肿瘤标志物也具有与影像学相同的发展趋势。3周期后下降CEA：36.34ng/mL、CA：48.95U/mL；4周期后回升CEA：76.36ng/mL、CA：94.05U/mL。
6、手术治疗
?由于患者强烈要求行手术治疗，于年6月15日给予腹腔镜下高位前切除术及息肉电切术。术后病理示：乙状结肠中分化腺癌，透浆膜，溃疡浸润型，中分化腺癌，断端无癌，淋巴结转移（1/16枚）。免疫组化：Ki67（70%），p53（50%+），CDX2（70-90%+），GSTP1（灶状+），EGFR（+++），VEGF（++），血管内皮细胞CD34（+）其内未见癌栓，淋巴管内皮细胞D2-40（+）可见癌侵犯。术后分期为乙状结肠癌（pT4aN1aM1a，ⅣA期，肝转移）。
?术后一个半月复查，肝脏MRI显示肝脏病灶增大、增多（图1A,1B）。患者为求进一步治疗就诊我院。
A
B
图1A、B：手术前后腹部CT对比。红色剪头所示为手术前原有病灶，黄色圆圈所示为手术后新发病灶。
7、二线治疗
?就诊我院后，对患者既往整体诊疗过程予以梳理。
?首先完善基因检测，结果示：微卫星稳定(MSS)，RAS基因野生型，BRAF基因野生型，HER2无扩增及突变，UGT1A1基因为6/7TA杂合多态性，STK11（LKB1）基因（FL种系突变）。
?MDT意见：患者在术前化疗过程中肝脏病灶增大，术后肝脏病灶继续增多增大，且分散在不同的肝段，目前无法根治性切除，建议转化治疗，如化疗+靶向治疗。但患者由于经济原因拒绝靶向治疗，于年8月5日起行伊立替康+雷替曲塞方案化疗（临床试验）。
?2周期后，疗效评价为SD（图2）。不良反应为1度便秘、乏力。
图2二线治疗前及2周期后腹部CT对比
?此时患者希望控制肝脏病灶的意愿较为强烈，沟通后在原治疗方案基础上加入了西妥昔单抗靶向治疗。于年9月25日起行西妥昔单抗+伊立替康+雷替曲塞方案治疗，6个周期后疗效评价为PR（图3）。
图3二线治疗前及6周期后腹部CT对比
MDT讨论---肝胆外科：根据患者影像学评估显示，肝内病灶虽明显变小，但还存在多发小病灶，难以达到NED，建议继续全身治疗，因目前没有肝外转移，故可考虑联合肝动脉灌注化疗。
肿瘤内科：患者目前难以通过局部治疗达到NED，目前联合化疗已6周期，疗效达到平台期，且体能下降。为更好的延缓疾病进展，建议采用有效方案当中耐受性好的治疗药物进行维持治疗。同时考虑患者生物学行为较差，在选择靶向药物的同时选择了耐受性较好的雷替曲塞进行维持。
8、后续治疗
?3周期联合维持治疗后，体能仍下降不能耐受，由此仅给予单药西妥昔单抗维持治疗。
?年7月疾病进展，再引入既往有效的西妥昔单抗+伊立替康+雷替曲塞方案，2周期后疾病再次进展。
?后续患者因体能较差，无法耐受抗肿瘤治疗，行最佳支持治疗，年4月因疾病进展死亡。
思考点---总结该例病例的整体诊疗过程，有几个方面的问题值得思考。中国医院结直肠癌MDT团队也回顾性地进行了整理与探讨：
1、对于本例这类初始可切除肝转移的患者，最佳的术前治疗方案是什么？应制定什么样的治疗目标？
根据患者当时的各项检查，对该患者进行初始治疗前的评估：患者的原发灶和肝转移灶均为初始可切除，治疗目标为NED，但肝转移灶的复发风险评分（CRS）为3分，且原发灶没有严重影响身体状况的出血、梗阻症状，因此不建议外科手术切除原发灶。考虑患者肿瘤的生物学行为和当前疾病发展情况，应先行全身抗肿瘤治疗，根据治疗后转归决定后续治疗手段。但遗憾的是当时并没有行基因状态检测，对于预后判断，术前治疗方案选择有一定影响。
2、术前治疗疗效为SD（增大）的情况下，后续治疗如何选择，是否更换方案继续全身治疗？如何决定手术联合射频消融等局部治疗介入的时机？
此时，从疗效评价RECIST标准来衡量，并未达到疾病进展（PD），但根据生物学行为和疾病发展现状来看，全身治疗效果并不理想。此时如仍以NED为目标，则应该着重考虑对全身治疗方案进行调整，甚至如果当时进行了基因检测为RAS野生型，还应建议加用西妥昔单抗等靶向治疗，从而增加治疗疗效；而如果外科判断肝脏转移灶无法完全切除，则应改为以姑息治疗为目的的治疗策略。
同时，疾病虽然未达到PD，但看到了发展趋势，因此更应该强调全身治疗的重要性，在原发灶和转移灶未引起相关症状的前提下，手术或消融等局部治疗并不急于介入。
3、对于不可切除的结直肠癌肝转移患者，针对肝脏的局部姑息治疗是否能够更好地控制病情？
对于仅存在不可切除肝转移灶的结直肠癌患者来讲，如果没有相关症状，毁损性局部治疗价值不大，但其他局部治疗，如肝动脉灌注化疗，国外上市的放射性核素内照射治疗等等，对于肝脏病灶的控制可能优于全身治疗，但目前证据尚不十分充分，今后在如何利用局部治疗来更好地控制仅存的肝脏转移等方面，仍有很多需要探索的空间，值得予以