通信作者：肖毅教授
侯文运医师
侯文运，吴斌，林国乐，等.术前外周血白细胞相关炎性指标预测结肠癌预后价值分析[J].中国实用外科杂志,,41(4):-,.
术前外周血白细胞相关炎性指标预测
结肠癌预后价值分析
侯文运，吴斌，林国乐，邱辉忠，孙曦羽，周皎琳，
牛备战，陆君阳，徐徕，张冠南，肖毅
中国实用外科杂志,,41(4):-,
摘要目的分析术前外周血白细胞相关炎性指标对非转移性结肠癌病人预后的预测价值。方法回顾性分析年1月至年9医院基本外科结直肠专业组收治的例行结肠癌根治术病人的临床病理资料。Kaplan-Meier法分析白细胞（WBC）计数、中性粒细胞百分比（NE%）和中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）与病人生存预后的关系；通过多因素COX回归分析影响病人预后的因素。结果WBC、NLR和NE%的最佳截断值分别为8.25×/L、2.27和59.0%。单因素分析显示，病人术前癌胚抗原（CEA）、NE%和NLR值和术后病理N分期与总生存（OS）、无病生存（DFS）均有相关性；病人年龄、术前WBC仅与OS具有相关性。多因素分析显示，病人术后病理N分期（HR=2.，95%CI1.～4.，P=0.）和NLR（HR=1.，95%CI1.～1.，P=0.）是OS的独立危险因素；术后病理N分期（HR=2.，95%CI1.～3.，P0.）和NLR（HR=1.，95%CI1.～1.，P=0.）是DFS的独立危险因素；病人年龄≥65岁是OS（HR=1.，95%CI1.～1.，P=0.）的独立危险因素。结论虽然术前外周血NLR升高的非转移性结肠癌病人预后较差，但NLR值对病人预后ROC曲线区分度较低，故不建议将术前外周血白细胞相关炎性指标作为非转移性结肠癌预后的标记物。
基金项目：中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费临床与转化医学研究基金（No.XK）
作者单位：中国医学科学院北京协医院基本外科，北京
通信作者:肖毅，E-mail：xiaoy
pumch.cn结直肠癌病人预后不仅与肿瘤的病理学特征相关，还与术前病人免疫和炎症状态等因素相关。以往研究结果证实，术前白细胞计数（WBC）［1］、中性粒细胞百分比（NE%）［2］、淋巴细胞计数［3］和白蛋白（ALB）水平可以反映病人自身免疫状态及炎症水平，可作为结肠癌及其他恶性肿瘤预后的生物标记物［4-5］。但术前免疫相关血细胞绝对值及其比值在非转移性结肠癌病人预后中的临床意义目前尚无明确结论，鉴于此，本研究回顾性分析例非转移性结肠癌病人外周血白细胞相关炎性指标与预后的相关性，并探讨其对结肠癌病人生存的预测价值。1资料与方法1.1一般资料回顾性分析年1月至年9医院基本外科结直肠专业组收治的行结肠癌根治术病人的病例资料。纳入标准：（1）术前肠镜及病理学检查明确肿瘤位于盲肠至乙状结肠的腺癌病人。（2）术前增强CT检查未见远处肝、肺转移。（3）接受根治性手术。（4）术前1周内至少接受1次实验室全血细胞计数检查，且血常规检测结果无血液系统相关疾病改变。（5）随访信息及病理学检查资料完整。排除标准：（1）5年内合并其他恶性肿瘤。（2）急诊手术。（3）诊断为Lynch综合征和家族性腺瘤性息肉病。（4）合并急慢性感染性疾病者。（5）复发或多原发结肠癌。（6）合并代谢性疾病或其他严重内科疾病。共纳入例非转移性结肠癌病人，年龄为19～87（62.4±9.7）岁，其中男性例（61%），女性例（39%）；Ⅰ～Ⅱ期例（63%），Ⅲ期例（37%）。WBC计数中位数为5.9（2.4～16.3）×/L，NE%值中位数为62（38～96），中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）中位数为2.3（0.8～54.1）。所有纳入病例随访资料及检查信息由笔者科室随访电子数据库导出，并由两名专职人员核对。医院伦理委员会批准（伦理审核号S-K），所有病人均知情同意。
1.2方法对所有病例均按照结肠癌术后标准方案随访。术后2年内每3~4个月随访1次，随访检查包括胸部CT、血常规和肿瘤标记物癌胚抗原（CEA）、CA19-9，2年后每6个月随访1次，直至术后5年。随访复查胸部、腹部和盆腔增强CT及肠镜，每年1次。结局指标为总生存（overallsurvival，OS）和无病生存（diseasefreesurvival，DFS）。OS定义为手术日至死亡的时间间隔，DFS定义为手术日至因本次肿瘤发生复发、转移或死亡的时间间隔。末次随访时间为年4月，随访率为91.9%。
1.3统计学处理采用SPSS23.0软件进行数据分析。年龄、WBC计数、NE%和NLR以“均数±标准差”表示；其他计数资料以例数和百分率表示。结合受试者工作特征（receiveroperatingcharacter，ROC）曲线，选择WBC、NE%、NLR的最佳截断值，根据最佳截断值将病人分为高WBC和低WBC组、高NE%组和低NE%组、高NLR组和低NLR组。采用单因素分析影响病人预后的因素，利用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-Rank法检验两组生存曲线间的差异。利用多因素Cox风险比例模型分析影响预后的因素，以P0.05为差异有统计学意义。
2结果2.1WBC、NE%和NLR预测OS的ROC曲线分析WBC、NE%和NLR生存预测诊断的ROC曲线见图1，其ROC曲线下面积分别为0.（P=0.）、0.（P0.）和0.（P0.），最佳截断值分别为8.25×/L、59%和2.27。根据最佳截断值将病人分为低WBC组（例）和高WBC组（63例）、低NE%组（例）和高NE%组（例）、低NLR组（例）和高NLR组（例）。各组病人临床病理资料见表1~3。根据WBC和NE%高低对病人分组，不同组别病人性别、年龄、BMI、T分期和N分期差异无统计学意义（P＞0.05），术前CEA和ALB水平差异有统计学意义（P0.05）；根据NLR高低分组，在年龄、性别、N分期和CEA水平组间方面差异无统计学意义（P＞0.05），而在BMI、ALB和T分期方面差异有统计学意义（P0.05）。
2.2WBC、NE%、NLR与OS和DFS相关性分析随访31（1～54）个月，47例（8.5%）死亡，40例（7.2%）复发。生存分析结果参见图2，WBC与OS具有相关性（P=0.），NE%、NLR与OS和DFS均具有相关性（P0.05）。单因素分析结果显示，病人性别、BMI、T分期、术前白蛋白与OS和DFS无相关性（P＞0.05），病人N分期、术前CEA水平、NE%和NLR值与OS和DFS均有相关性（P0.05）；病人年龄和术前WBC值仅与OS呈显著相关性（P0.05）。见表4。多因素分析显示，病人术后病理N分期和NLR是OS的独立危险因素；术后病理N分期和NLR是DFS的独立危险因素；年龄≥65岁是OS的独立危险因素。见表5。
3讨论结直肠癌的发生、发展与病人肿瘤周围微环境和循环免疫细胞等均存在密切联系，肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）以及外周血CD4+、CD8+T淋巴细胞等通过各种机制参与肿瘤免疫［6-8］。因此，对血液中炎性细胞因子和淋巴细胞亚群的监测可能对预测结直肠癌病人预后具有一定价值。由于术前白细胞等炎症相关细胞检测经济便捷，临床上易开展，所以大量临床研究探讨其对结肠癌病人预后的影响［9-11］。尽管相关研究众多，但其中大多数研究基于对病例资料的回顾性分析，不同研究中病人入组例数相差较大，结果可靠性差。NLR理论上被认为是一个促瘤炎性反应和抗瘤炎性反应的平衡指标，NLR值的高低主要来自于淋巴细胞和中性粒细胞等的相对变化，其对结肠癌病人生存预后状态的诊断意义尚不明确。因此，本研究分析例结肠癌病人术前白细胞等炎症相关细胞和生存预后之间的关系，多因素分析表明，NLR是影响结肠癌病人预后的独立风险因素，这与以往的研究结论一致［12-15］。Liu等［16］的研究结果显示，NLR是总生存预后的独立危险因素，但两组病人的生存曲线Log-rank检验差异没有统计学意义（P＞0.05）。一项纳入例Ⅱ期结肠癌病人的研究结果发现，NLR与OS预后相关，但与DFS预后无相关性［17］。该回顾性研究虽然样本量较大，但纳入病例的时间跨度较长，存在手术方式改进、治疗药物和治疗模式优化等混杂因素，影响了结果的可信度。Kwon等［18］研究结果发现，NLR升高组病人预后较差，但两组例数相差较大，NLR升高组病人仅纳入22例，对照组病人例，且在多因素分析中NLR值与生存预后无关。尽管目前发表的多数研究结果支持NLR是预后不佳的指标，但对NLR截断值设定标准不一，取值范围从2.0~5.0不等。本研究中，尽管单因素和多因素分析结显示NLR是结肠癌病人预后的独立危险因素，但如将NLR作为预后的预测指标，不仅需考虑单因素和多因素分析结果，还应综合考虑NLR对结肠癌病人预后评价的ROC曲线下面积。WBC、NE%和NLR对结肠癌病人预后的ROC曲线下面积分别为0.、0.和0.，均＜0.7，提示NLR对预后的预测作用可靠性欠佳，结论难以外推。相关文献报道中，NLR界值对结肠癌病人预后预测的曲线下面积也仅为0.，与本研究相近［19］。笔者分析可能存在以下组间混杂因素的干扰：（1）在NLR升高组中，T3、T4期病人比例明显更高，故其预后差可能是由于入组病例的肿瘤局部分期偏晚导致。（2）NLR升高组病人的ALB水平更低，可能与该组病人基础营养状况差有关。
根据上述分析，NLR在预测结肠癌预后方面存在截断值设定标准不统一，对生存预后的预测区分度低，且受全身炎性反应等多种因素影响，具有不稳定性。因此，在肿瘤免疫相关机制不清楚的条件下，笔者不建议用NLR作为非转移性结肠癌病人预后的预测指标。此外，本研究存在以下局限性：首先，作为单中心回顾性研究，在不同WBC和NE%分组中病人白蛋白和CEA水平存在差异，可能造成一定的混杂偏倚，且以术前1周内单次血常规检查WBC、NE%和NLR为标准，也可能产生随机误差。其次，并未将不同组病人间的不良病理特征、是否行辅助化疗纳入分析，对结果可能造成一定偏倚。而且长期生存预后还需要更长时间的随访观察。
综上所述，尽管术前外周血NLR升高的非转移性结肠癌病人预后相对较差，但基于目前数据分析认为，NLR及术前外周血白细胞相关炎性指标对预测非转移性结预后的意义并不明确，不建议将其作为非转移性结肠癌病人不良预后的指标。
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