导读
从ASCO上IDEA研究发布到现在，半年光阴不知不觉中已悄然过去。目前，Ⅲ期肠癌患者的不同时长的辅助治疗方案均在临床中有所应用。那么，具体到个案中，如何做出3月还是6月辅助治疗的决策呢？年12月15日，一篇发表在Oncology上的文章针对一个结肠癌术后患者的真实病例，进行了辅助治疗策略的抉择和循证医学证据讨论，以下是详细内容。
病例摘要
患者36岁男性，既往体健。最初自觉偶发便血、右上腹钝痛。血有时与大便混合，更多时见于厕纸上。他个人认为自己是痔疮所致，未遵全科医生医嘱，接受肠镜检查。
随后一段时间，他的疼痛和便血症状有所好转，但是10月以后症状突然加重。他出现腹胀症状，并且经常有大便未排空的感觉。
遂接受肠镜检查，结果提示有两枚结肠息肉。一枚是良性腺瘤，但是另一枚为直径为1cm的中分化腺癌。胸腹盆腔CT未提示有转移征象，患者接受了腔镜下左半结肠部分切除术。
术后病理提示病灶为结肠腺癌，浸润浆膜下层，淋巴结转移（2/26），分期为ⅢB期（pT3N1bM0）。免疫组化结果提示肿瘤为MSS。
患者无结直肠，乳腺，卵巢癌家族史。其父82岁时因肺癌去世，但父亲吸烟史40年以上。患者已婚，育有1子。他的职业是律师，平时喜欢弹吉他。
在手术恢复后，他来到肿瘤内科就诊。他知识渊博，并且查阅了自己疾病治疗策略相关的很多研究，对自己的诊断十分焦虑。
那么，如何选择患者的辅助治疗方案？
A.单药5-FU或单药卡培他滨6月
B.FOLFOX方案6月
C.FOFOLX方案3月
C.CAPOX方案6月
E.CAPOX方案3月
（笔者给出的答案见讨论中）
讨论
结直肠癌是全球致死率第四的恶性肿瘤。虽然结直肠癌（在美国）的发病率日益下降，但是年轻患者（20-39岁）的发病率却在上升。鉴于年轻结直肠癌患者越来越多，对于既有效又低毒的方案的需求也在增多。像本例病例患者，他有生存更长时间、接受更强治疗方案治疗的需求，但是一般情况下，更长时间的辅助治疗却不能使他的获益时间进一步延长。
该患者是一个罹患Ⅲ期结肠癌的36岁男性，接受了左半结肠部分切除术。据文献报道，ⅢB期结肠癌患者接受手术治疗后，5年OS可达69%。ⅡA期患者可达89%，ⅡB期为63%，ⅢA期为89%。
这样参差的生存率数据告诉我们，结肠癌的分期不同，其分子特征可能也不尽相同——一些结肠肿瘤的基因测序分析已有了初步答案。
我们曾经为高危患者的辅助治疗做出了很多努力。第一个证实可以让患者获益的为5-FU+左旋咪唑，术后持续1年的方案。后来，研究证实5-FU+亚叶酸钙的6月方案与原有12月方案相对比，得到了相似的疗效。
随后，MOSAIC研究在5-FU和亚叶酸钙的基础上加入了奥沙利铂。该研究提示，FOLFOX6月方案较5-FU+亚叶酸钙相比，明显提升了患者的3年无病生存期（DFS）（78.2%vs72.9%,p=0.）。亚组分析表明Ⅲ期肠癌患者的获益更大，确立了FOLFOX方案的地位。
从此以后，其他含奥沙利铂方案的研究结果陆续公布，奠定了肠癌辅助化疗的基础。所以，由于奥沙利铂可以明显提高肠癌患者的生存期，单药5-FU或卡培他滨（答案A）可能不是患者的最佳选择。
对于有全职工作或需要照顾孩子的年轻患者来说，尽量减少输液时间再重要不过了。这使得CAPOX方案相比于FOLFOX方案来说，对这个患者更具吸引力。既往的研究表明，6月mFOLFOLX6和6月CAPOX两个方案的生存获益无差别。
但是，CAPOX方案奥沙利铂仅需mg/㎡，3周一次，口服卡培他滨就可以了；mFOLFOX6方案却需要每两周输注一次，并且5-FU需要连续输注46小时。直到现在（美国的）大多数医生还会推荐FOLFOX方案。
为了进一步的减小毒性和花销，全球的肿瘤协作组织IDEA开展了高危结肠癌中3月vs6月辅助化疗的研究。IDEA研究是一个全球6项对比FOLFOX或CAPOX的3月vs6月治疗前瞻性研究的合并分析。
虽然方案设计上有微小的不同之处，但是这些前瞻性研究都纳入的是Ⅲ期结肠癌患者，主要研究终点均为3年的DFS。尽管研究的最终数据尚未发表，但是在年ASCO年会上我们看到了初步数据。
全组来看，3月辅助化疗与6月辅助化疗相比，未达到非劣效标准。但是，由于两组的治疗效果差距太小了，这一结果引发了热烈讨论。两组的3年DFS分别为74.6%和75.5%（HR,1.07;95%CI,1.00-1.15）。
尽管总体来看，非劣效标准未达到，但是用3月的辅助化疗弥补0.9%的差距，值得吗？
图1
有趣的是，根据亚组分析后，在CAPOX亚组和T1-3N1亚组患者中，3月辅助化疗与6月辅助化疗（答案D）相比达到了非劣效终点。初期结果也同时告诉我们，3月治疗的3度以上的神经毒性明显低于6月毒性患者（FOLFOX亚组：3%vs16%；CAPOX亚组：3%vs9%,p＜0.）。
在我们等待IDEA最终结果的时候（一些研究的终点尚未成熟），我们认为，T1-3N1患者应该偏向接受3月辅助治疗。更短的治疗周期更便宜、毒性更低、更方便，在该亚组中疗效类似。
并且，由于FOLFOX方案（答案B和C）的输液时长更长，在IDEA中的SCOT研究的初期结果表明CAPOX3月方案的非劣效性要强于FOLFOX方案，所以我们不偏向推荐FOLFOX方案治疗。
总的来说，该例36岁T3N1b结肠腺癌术后的患者，3月辅助CAPOX方案辅助治疗（答案E）应为最佳治疗方案。让患者接受3月方案，替代6月方案可以最小化神经毒性，并且DFS结果类似。
但是由于IDEA研究未将患者随机分入CAPOX或FOLFOX亚组，所以我们不能确定CAPOX方案优于FOLFOX方案。但是，SCOT研究中确实显现出了CAPOX3月方案的非劣效性更强。另外，CAPOX方案的给药方式更容易实施，让患者能够回到工作岗位。
图2
这些研究结果能多大程度改变结直肠癌诊疗的临床实践呢？我认为它们不像奥沙利铂不确定的亚组人群，例如70岁以上患者、Ⅰ期结肠癌、直肠癌等一样。不过，IDEA研究至少会给这些患者一个可能，让每个Ⅲ期结肠癌患者都在治疗前有机会讨论一下缩短辅助治疗方案的利弊。
病例随访
该患者在接受了3月CAPOX方案治疗，他对接受短疗程疗法有一些焦虑，但是耐受性良好，仅出现了轻度神经毒性。在治疗时，他仍能弹吉他、继续工作。
随后，他将会接受每年肠镜、影像学检查随访，并且会频繁检查CEA水平检验，最少持续5年。另外，我们嘱患者口服维生素D和阿司匹林减小新结肠肿瘤病灶出现的可能。
参考文献：
[1]AmericanCancerSociety.Cancerfactsfigures.Atlanta,GA:AmericanCancerSociety;.
[2]GlobalBurdenofDiseaseCancerCollaboration,FitzmauriceC,DickerD,etal.Theglobalburdenofcancer.JAMAOncol.;1:-27.
[3]SiegelRL,FedewaSA,AndersonWF,etal.ColorectalcancerincidencepatternsintheUnitedStates,–.JNatlCancerInst.Aug1.[Epubaheadofprint]
[4]AbdelsattarZM,WongSL,RegenbogenSE,etal.Colorectalcancerout