作者
刘静，中国医院肿瘤内科
病例类型:高危Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗
病史部分
性别、年龄
王x，女，57岁，PS评分0。
既往史、家族史及特殊内科疾病史
既往健康，有肿瘤家族史：母亲79岁死于结肠癌；无特殊内科疾病史。
现病史、诊断及重要的实验室检查(内窥镜、肿瘤标记物、异常血常规、肝肾功、心脏检查等)/基因检查
患者于年11月始无诱因出现间歇性右下腹痛，伴腹胀，便不成形及黑便，年4月行肠镜检查示：近回盲部不规则增生，表面溃疡，腔窄；近直乙交界见0.4cm×0.4cm息肉。肠镜病理：升结肠(近回盲部)腺癌；直肠(近直乙交界)低级别绒毛状管状腺瘤。术前完善相关检查，腹部CT增强扫描提示：升结肠近回盲部管壁增厚，相应肠腔变窄，增强后见明显强化，周围见索条影及多发淋巴结影。肝脏多发囊肿。胸部CT扫描未见异常。血常规及肝肾功能正常，大便隐血(弱+)，血CEA正常，心电图及心功能正常。于年4月28日行根治性右半结肠切除术，术中探查无腹膜及肝脏转移，见肿物位于升结肠中段，近全周，大小约7cm×4cm×1.5cm，浸出浆膜，与周围结构无粘连。术后病理：进展期升结肠癌，浸润溃疡型，中分化管状腺癌及少量粘液腺癌，呈巢状生长，浸出浆膜，无淋巴管及血管癌栓，断端无癌，淋巴结未见转移癌(0/13)。术后分期：pT4aN0M0,ⅡB期。
MMR状态：免疫组化：MLH1(1+)，MSH2(2+)，MSH6(1+)。
高危因素：pT4。
治疗经过和预后
治疗前评估、治疗目标和治疗策略
患者术后一月余，恢复良好，术前不适症状消失，现PS为0分，完善相关检查无化疗禁忌，血CEA正常，胸腹部CT未见占位性病变。该病例为Ⅱ期高危结肠癌(pT4)，MMR状态检测结果提示错配修复蛋白表达均阳性，无错配修复缺陷，为微卫星稳定(MSS)型。资料详见图1.患者的复发风险较高，治疗上以降低复发风险为主要目标，并尽可能保证生活质量。治疗策略为氟尿嘧啶类+奥沙利铂的联合化疗，总计6个月。
图1患者的相关临床病理资料。
具体诊治经过和疗效评估：根据病人类型，突出该病例的特点和诊治策略
患者于年6月开始接受XELOX方案辅助化疗，具体为：奥沙利铂mg/m2D1，卡培他滨2,mg/m2/dBID，D1-14，Q3W。现已化疗3周期，过程顺利。化疗后仅出现I度毒性（恶心、末梢神经炎、黏膜炎及便秘），无其它不良反应。
病人转归和预后
患者现仍于XELOX方案每3周一次辅助化疗中，对化疗的耐受性较好。监测血清肿瘤标志物无升高，目前无复发转移迹象。
特殊影像学检查（按治疗前后排列对比）（图1）
治疗流程图（图2）
图2患者的治疗流程。
讨论
该病例的主要特点和治疗选择的依据
Ⅱ期结肠癌约占所有肠癌的1/4，是临床及生物学行为均存在异质性的一类疾病。Ⅱ期结肠癌的5年生存率总体大约在80%左右，但由于肿瘤的异质性，不同生物学行为的Ⅱ期结肠癌术后复发风险从不足10%到超过50%不等。虽然目前的临床试验结果已经证实（QUASAR研究），Ⅱ期结肠癌术后5-氟尿嘧啶辅助化疗可降低复发风险，但获益的绝对值较小，仅降低了3.6%（1）。也就是说，大多数Ⅱ期结肠癌患者不能从辅助化疗中获益。因此，如何能在众多的Ⅱ期患者中寻找出能够从辅助化疗中获益的人群成为目前研究的热点。通过对辅助化疗临床研究进行亚组分析或荟萃分析发现，一些具有高危因素的Ⅱ期结肠癌患者复发风险高，因而更可能从辅助化疗中获益。目前被广泛接受的Ⅱ期结肠癌的高危因素包括：淋巴结送检12枚，肿瘤低分化，脉管或神经浸润，pT4,肠梗阻或穿孔（2,3）。然而需要注意的是，这些因素中除pT4外，其它结果仅来自亚组分析或回顾分析，尚未经过前瞻性随机对照研究证实（4）。因此这些高危因素在临床中的实际应用价值仍有待商榷，需要结合患者的具体情况具体分析。
除上述临床病理因素外，一些分子生物学标志物，如微卫星不稳定性对Ⅱ期结肠癌的预后有重要意义。由于错配修复缺陷与微卫星不稳定有很好的一致性，因此临床上也可以通过免疫组织化学方法检测错配修复蛋白（MLH1,MSH2,MSH6及PMS2）的表达来评价患者的微卫星状态。这些蛋白中的任何一种表达缺失均提示错配修复缺陷，与之对应的是微卫星不稳定(MSI)。来自大型随机对照临床试验和meta分析的结果提示，具有MSI的肿瘤患者预后好，死亡风险明显低于微卫星稳定(MSS)的患者（5,6）。虽然MSI状态不足以作为氟尿嘧啶辅助化疗的疗效预测指标，但由于MSS的患者预后差，复发风险高，因此目前倾向于将MSI状态作为一个独立的预后因素，对于MSS的Ⅱ期结肠癌患者建议辅助化疗，以降低复发风险。因此，综合临床病理高危因素和MSI状态，在Ⅱ期结肠癌中，pT3且MSI，无其它高危因素的患者预后最好，不建议接受辅助化疗；而pT4，MSS，或具有其他高危因素的患者预后差，建议给予辅助化疗。
Ⅱ期结肠癌术后治疗的另一个研究热点，是这些可能从辅助化疗中获益的患者（具有高危临床病理因素，或MSS）在氟尿嘧啶的基础上加用奥沙利铂是否能带来更大的获益。MOSAIC研究的6年生存数据显示，对于Ⅱ期患者，同单用氟尿嘧啶相比，氟尿嘧啶联合奥沙利铂并不能带来显著的生存获益，即使是在Ⅱ期高危患者中也没有观察到生存获益（7,8）。而来自NSABP系列研究C05-08的分析也显示，联合奥沙利铂虽然可以为Ⅱ期高危或低危肠癌患者带来2-3%的生存获益，但差异并不显著（9）。然而这些研究中定义的高危因素仅包括临床病理特征，并没有将MSI状态纳入进去，因此对于高危患者的界定可能不够准确。除临床病理特征和MSI状态之外，基于基因表达情况制定的复发评分对于Ⅱ期肠癌患者的预后有重要预测价值，有望成为继T分期和MSI状态之后的另一独立预后因素（10,11）。
该病例为Ⅱ期结肠癌，具有高危临床病理因素(pT4)，且错配修复机制正常（即微卫星稳定，MSS），属于Ⅱ期结肠癌中复发风险较高的患者。患者有结肠癌家族史，对治疗态度非常积极，一般状况及脏器功能良好。在与患者进行充分的沟通后，给予氟尿嘧啶+奥沙利铂的联合化疗，以最大限度降低复发风险，改善生存。
经验和教训
Ⅱ期结肠癌由于临床病理特征及分子生物学方面的差异，预后有很大的不同。因此治疗决策必须个体化，需要考虑临床病理因素和MSI状态。尤其对于T3的患者，MSI状态对治疗决策的制定尤为重要。今后的研究将重点探讨基于基因表达的复发评分对于II期患者的预后价值，有望将这一类高度异质性的患者进一步细分成不同预后风险的亚组，实现真正的个体化治疗。
致谢
声明：所有作者均无利益冲突。
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