非小细胞肺癌（NSCLC）包括鳞癌和非鳞癌，目前非鳞状NSCLC的治疗经过十余年的发展，已取得了非常大的进步。相比之下，鳞状NSCLC患者由于很少有驱动基因的改变，靶向药物疗效有限，传统含铂两药化疗方案不能满足治疗需求。近年来，免疫治疗问世为晚期鳞状NSCLC患者带来新的希望，替雷利珠单抗作为我国自主原研PD-1单抗也彰显出比肩国际的疗效，已纳入年国家医保药品目录，更值得一提的是，年1月13日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了替雷利珠单抗联合化疗用于晚期鳞状非小细胞肺癌一线治疗的适应症，相信替雷利珠单抗将以更好的药物可及性，为我国晚期鳞状NSCLC患者带来新的治疗选择。本期将分享2例鳞状NSCLC病例，患者经替雷利珠单抗联合化疗一线治疗后获得迅速、持久的PR疗效。
刘来昱
医院
呼吸与危重症医学科副主任
主任医师、博士研究生导师
广东省医学会呼吸病学分会委员兼肺癌学组成员
广东省医师协会呼吸科医师分会常委兼基层呼吸疾病防治工作组副组长
广东省预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会常委兼介入呼吸病学组长
国家临床医学研究中心-中国呼吸肿瘤协作组青年委员会常委兼南区常委
广东省保健协会免疫治疗分会副主任委员
广州抗癌协会介入呼吸病学专业委员会副主任委员
广东省老年保健协会呼吸专业委员会副主任委员
广东省胸部疾病学会呼吸肿瘤全程管理专业委员会副主委
广州抗癌协会肺癌专业委员会常委
广东省胸部疾病学会肺癌多学科治疗专业委员会常委
詹永忠
医院
呼吸与危重症医学科副主任医师、医学博士
广东省预防医学会呼吸预防与控制专业委员会感染与间质病学组委员
广东省胸部疾病学会呼吸肿瘤全程管理专业委员会委员
广州抗癌协会肺癌专业委员会委员
病例一病例一基本情况一般资料：患者男性，64岁。
主诉：咳嗽、咳痰伴痰中带血1月。
现病史：患者诉1月前无明显诱因出现咳嗽、咳少量白色粘痰，痰中带少量血丝，无其他不适。胸部增强CT示左肺门区占位性病灶。支气管镜检查及病理提示左肺鳞状细胞癌。
既往史：5年前因“结肠息肉”行手术切除。对青霉素过敏。
个人史/家族史：吸烟史40余年，20支/天，吸烟指数支年。
查体：左下肺呼吸音低，余未见明显异常。
ECOGPS评分：1分。
胸部增强CT：1.左肺门区占位性病灶，考虑：肺癌可能性大并左下肺阻塞性肺气肿、阻塞性肺炎、左肺内转移瘤。2.纵隔淋巴结轻度肿大。
PET-CT（年9月3日）：1.左肺门见1个团块状高代谢病灶（大小50mm×55mm×55mm），考虑为左肺中央型肺癌，肿瘤侵犯左肺下叶支气管致左肺下叶散在阻塞性炎症；2.左肺门及纵隔内（4L、5、7组）见多发淋巴结增大，代谢增高，考虑为多发淋巴结转移灶；3.右肺上叶、左肺上叶尖后段、左肺下叶外基底段、右肺下叶背段、右肺下叶后基底段、左肺下叶内前基底段见多个小结节，代谢未见增高，其中左肺下叶内前基底段结节伴空洞，考虑为双肺多发转移灶。
支气管镜检查：左主支气管末端肿瘤侵犯，阻塞左下叶支气管。
外院病理会诊：（左下叶开口新生物）镜下形态结合免疫表型符合中-低分化鳞状细胞癌。免疫组化：CK-Pan（+），P63（+），CK5/6（部分+），TTF-1（-），NapsinA（-），ALK（-），EGFR（+++），Ki-67（+，80%）。
外院基因检测：PD-L1（TC10%，+），EGFR(-)，ALK(-)，KRAS(-)，ROS1(-)，MET(-)，ERBB2(-)，BRAF(-)，RET(-)，AXL(-)。
头颅增强MRI：未见明显转移征象。
实验室检查：血常规：WBC10.21×/L，NEU6.19×/L，HGBg/L,PLT×/L。肺癌四项：SCC2.94ng/mL,CYFRA21-14.08ng/mL。肝功、肾功、离子六项、心肌酶谱、凝血功能、血糖、尿常规、粪常规无明显异常。
诊断：左下肺中低分化鳞癌（T4N2M1a，ⅣA期），PD-L1（TC10%，SP）：（1）左主支气管恶性狭窄；（2）左肺门及纵隔内多发淋巴结转移；（3）双肺多发转移。
图-11：-09-3，基线期PET-CT
病例一诊治经过针对左主支气管末端及左下叶支气管肿瘤病灶，予支气管镜下圈套器套扎+APC切除术。进行4周期抗肿瘤治疗，方案为：替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂。2个周期后左肺门原发灶较前缩小（24mm×29mm×26mm），左肺门及纵隔内多发淋巴结转移灶较前缩小，双肺多发转移灶较前减少，胸部CT如图1-2所示，疗效评价为PR。4周期后左肺门原发灶继续缩小（23mm×16mm×22mm），胸部CT如图1-3所示，疗效评价为PR。
（1）联合治疗2周期：PR
图1-2：-11-2，免疫联合化疗2周期后胸部CT
（2）联合治疗4周期：PR
图1-3：-12-28，免疫联合化疗4周期后胸部CT
病例一总结本例患者为左下肺鳞癌（T4N2M1a，IVA期），侵犯左主支气管末端，阻塞左下叶支气管，EGFR、ALK、ROS1等肺癌驱动基因突变阴性，PD-L1低表达（TC10%，SP）。一线使用替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂抗肿瘤治疗2周期后病灶明显缩小，疗效评估达到PR。继续使用替雷利珠单抗联合化疗2周期后，肿瘤继续缩小。治疗过程中未监测到明显的免疫治疗相关不良反应，药物安全性好，耐受良好。治疗经过及疗效评价如表1所示。
表1：病例一治疗经过及疗效评价
病例二病例二基本情况一般资料：患者男性，59岁。
主诉：咳嗽2月，咳痰、痰中带血1月。
现病史：患者2月前无明显诱因出现咳嗽，以刺激性干咳为主，无畏寒、发热，无低热、盗汗，无心悸、胸闷、胸痛等不适，未予重视。1月前患者咳嗽症状加重，伴咳痰，痰为白色黏痰，偶有痰中带血丝，无低热、盗汗，无胸闷、胸痛等不适。-06-29于外院就诊，查胸部CT平扫示“右肺上叶近肺门处软组织肿块影，考虑右上肺肺癌”。
既往史：长期吸烟史50年余，平均60支/天，吸烟指数支年。
查体：右侧锁骨上可触及一肿大淋巴结，大小约1.5×2.0cm，质硬，无压痛，与周围组织无粘连；余查体未见明显异常。
ECOGPS评分：0分。
胸部增强CT：1.右肺上叶后段占位性病变，性质考虑为周围型肺癌伴右肺上叶多发转移瘤；2.纵隔、右肺门多发淋巴结转移。
头颅增强MR、腹部脏器超声、骨骼SPECT/CT显像：未见明显转移征象。
右侧锁骨上淋巴结穿刺活检：转移性中分化鳞状细胞癌，免疫组化：TTF-1（-）,P40（+）,Ki-67（+，40%）,PD-L1（TPS=20%，DAKO22C3）。
支气管镜检查：右上叶尖段可见新生物阻塞管腔。
支气管镜活检病理：角化型鳞状细胞癌，免疫组化：CK5/6（+）、CK7（-）、TTF-1（-）、P40（+）、Ki-67（+，约30%），PD-L1（TPS=20%，DAKO22C3）。
基因检测：EGFR、ALK、ROS1基因突变阴性（ARMS法）。
实验室检查：鳞状细胞癌相关抗原（SCC）3.44ng/mL，非小细胞肺癌相关抗原（CYFRA21-1）8.83ng/mL；血常规、血生化未见明显异常。
诊断：右上肺鳞癌（T4N3M0,IIIC期），PD-L1（TPS=20%，DAKO22C3）:（1）纵隔、右肺门、右侧锁骨上窝多发淋巴结转移；（2）右肺上叶多发转移。
图2-1：-07-07，基线期胸部CT
病例二诊治经过患者于-07-10起一线给予免疫联合化疗治疗，方案为：替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂。用药2周期后（-9-4）右侧锁骨上窝淋巴结明显缩小，右肺上叶后段病灶较前缩小，周围云雾状密度增高影较前吸收，右肺上叶多发结节较前减少，纵隔、右肺门多发淋巴结转移较前明显缩小、减少，胸部CT如图2-2所示，疗效评估为PR。4周期后（-11-23）上述病灶较前变化不明显，胸部CT如图2-3所示，疗效继续维持。治疗期间未见明显不良反应，安全性及耐受性良好。
图2-2：-09-04，免疫联合化疗2周期后胸部CT
图2-3：-11-23，免疫联合化疗4周期后胸部CT
病例二总结本例患者为右上肺鳞癌（T4N3M0,IIIC期），伴纵隔、右肺门、右侧锁骨上窝多发淋巴结转移，伴右肺上叶多发转移，EGFR、ALK、ROS1等肺癌驱动基因突变阴性，PD-L1（TPS=20%，DAKO22C3），一线使用替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂抗肿瘤治疗2周期后病灶明显缩小，疗效评估达到PR，4周期后病灶稳定仍处于PR。且治疗过程未见明确免疫相关不良反应，安全性及耐受性良好，显示出替雷利珠单抗联合化疗在肺鳞癌患者中具有非常好的疗效。治疗经过及疗效评价如表2所示。
表2：病例二治疗经过及疗效评价
专家点评一项针对我国自主研发的PD-1单抗——替雷利珠单抗一线治疗晚期鳞状NSCLC的RATIONALE研究在年ASCO大会上公布了重磅研究数据，结果显示[1]，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案，疾病进展风险分别降低48%和52%，均不弱于KEYNOTE-研究[注1]中44%的降低比例。对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者无进展生存时间（PFS）（7.6/7.6个月vs5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8%vs49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.2/8.6个月vs4.2个月），且患者整体安全性、耐受性良好，获益显著。
值得一提的是，在该项研究中，无论PD-L1表达是TC1%、TC1-49%，还是TC50%，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案均显示出比化疗对照组更久的PFS，且整体趋势与总体PFS相同，意味着无论患者PD-L1表达水平如何，均能从替雷利珠单抗联合化疗中获益。正是基于该研究结果，NMPA已正式批准了替雷利珠单抗联合化疗用于晚期鳞状NSCLC一线治疗的适应症，标志着我国晚期鳞状NSCLC患者有了新的治疗药物和方案。
替雷利珠单抗经基因工程改造优化了Fc段，可以最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR的结合，从而消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免了因活化T细胞耗竭而影响抗肿瘤效应。同时，替雷利珠单抗的Fab段具有独特结合位点，可以较为持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，降低脱靶效应[2,3]，独特的结构优势和高度的亲和力或能使替雷利珠单抗拥有更持续、更强劲的抗肿瘤疗效。本期2例患者均为鳞状NSCLC，且PD-L1表达水平较低，在经过替雷利珠单抗联合化疗治疗后，均获得了PR疗效，体现了替雷利珠单抗迅速、持久的抗肿瘤效应，以及可靠的药物安全性保障，且2例患者目前仍在持续获益中。
除了针对鳞状NSCLC的RATIONALE研究，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC的RATIONALE研究也在年ESMO大会上公布达到了主要终点，这意味着替雷利珠单抗已成为国内首个全面获得一线晚期鳞状与非鳞状NSCLC领域III期注册临床研究成功的我国自主研发的PD-1单抗。
此外，年11月，替雷利珠单抗单药对比多西他赛二/三线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者的全球Ⅲ期临床试验——RATIONALE研究也取得了成功，在中期分析中取得了总生存时间（OS）的阳性结果。从联合治疗到单药治疗，从晚期一线到晚期后线，替雷利珠单抗在肺癌领域披荆斩棘，硕果不断。与此同时，替雷利珠单抗联合EP方案治疗一线广泛期SCLC患者的III期研究（RATIONALE）以及联合含铂双药化疗新辅助和辅助治疗可切除NSCLC的III期研究（RATIONALE）也正在进行中，研究结果的公布同样值得期待。替雷利珠单抗在肺癌领域逐步显露出无可比拟的优势和疗效，未来或将全面覆盖肺癌领域，成为我国每个患者都能用得起的民族抗癌良药。
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