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内分泌动态试验l生长激素刺激试验：用于成人生长激素缺乏的评估（）**
成人生长激素缺乏发病机制和诊断PathogenesisandDiagnosisof
GrowthHormoneDeficiencyinAdults
陈康编译
在年对生长激素的里程碑式回顾中，拉本写道，“垂体生长激素在导致几乎所有组织生长和在不促进成熟的情况下增大体积方面具有独特性……”（RabenMS.Growthhormone—physiologicaspects.NEnglJMed;:31-5.）写于激素生物测定时代，在肽测序引入之前，随着随后严格的生长激素测定的出现和临床引入使用重组生长激素，他的描述一直保持着准确性。本文讨论了生长激素的产生和作用，成人生长激素缺乏症的发病机制和诊断，以及成人生长激素的安全性。
生长激素合成
循环生长激素是一种由垂体前叶生长激素分泌的氨基酸多肽，具有合成代谢和促进生长的特性。分化的细胞特异性生长激素转录主要由POU1F1转录因子以及染色质相互作用增强子元件（chromatin-interactingenhancerelements）决定（NucleicAcidsRes;44:-64.）。位于染色体17q24.2上的生长激素基因簇主要表达α-螺旋22kDa肽和含量较低的20kDa变体以及其他相关肽。胎盘、乳腺、结肠和淋巴组织等外周组织也以组织特异性自分泌或旁分泌方式表达生长激素（TrendsEndocrinolMetab;28:-96.）。
生长激素分泌的控制
生长激素的分泌主要由下丘脑信号和复杂的肠道、肝脏和性腺信号调节。生长激素释放激素(Growthhormone–releasinghormone,GHRH)和生长抑素经过下丘脑-垂体门系统，通过特定的生长激素细胞-表面G蛋白偶联受体发出信号，分别诱导或抑制生长激素的产生。胃源性生长素（ghrelin）也刺激生长激素的产生，并协同GHRH的作用。胰岛素样生长因子1(IGF-1)，作为生长激素的外周靶激素，通过施加负反馈和调节旁分泌生长激素受体的运输来抑制生长激素。神经肽、神经递质和氨基酸调节下丘脑GHRH、生长抑素的协调释放和作用，指挥GH的脉冲分泌模式，这些主要决定因素是年龄，营养状态和性别
生长激素脉冲主要发生在夜间，占每日生长激素产量的大部分(85%)。最低的生长激素水平主要发生在白天，此时大多无法检测到，尤其是在老年人或肥胖人群中。脉冲式的生长激素释放因运动而增强，因正常衰老和内脏肥胖而减弱。体重指数每增加一个单位，生长激素的分泌就会下降6%。生长激素释放因葡萄糖负荷而受到抑制，并因胰岛素诱导的低血糖而受到刺激。葡萄糖负荷会抑制女性血清生长激素水平低于0.70μg/L，男性低于0.07μg/L，而营养不良或低血糖导致生长激素水平升高。胰岛素诱导低血糖可在诱导血糖谷值45分钟内刺激生长激素释放。静脉注射单一氨基酸(精氨酸和亮氨酸)诱导生长激素分泌。
生长激素分泌模式和组织生长反应都是都是有性别差异的。女性与男性相比：
有更多的无序生长激素释放、
每脉冲分泌更多的生长激素、
更高的基础生长激素水平
更多的生长激素抵抗，
雌激素增强生长激素对GHRH的反应。
循环生长激素半衰期约为14分钟。青春期中期是GH分泌高峰期；生长停止后，激素水平下降，在成年后保持稳定，并随着年龄的增长每十年逐渐下降约14%，这种变化很可能是因为GHRH分泌的下降(图1)。在老年人中，较低的生理生长激素水平可能与较年轻的真正缺乏生长激素的患者中观察到的数值重叠。
图1成人生长激素分泌模式
显示男性(图A)和女性(图B)成人生长激素分泌的生理模式。通过反卷积分析评估男性和女性的生长激素分泌谱。生长激素作用
组成型生长激素受体二聚体是一种70-kDa的I类细胞因子受体，在多种组织中表达，尤其是肝、软骨、肌肉、脂肪和肾组织(图2)。生长激素配体-生长激素受体复合体触发细胞内信号转导来调节JAK2(Janus激酶2)酪氨酸激酶磷酸化和STAT(信号转导和转录激活剂)蛋白，后者反过来调节靶基因，主要是肝脏IGF-1的产生。生长激素也通过非STAT途径发出信号。软骨细胞增殖和线性生长都需要生长激素和IGF-1，以及甲状腺激素和性激素。细胞因子信号蛋白和磷酸酶的抑制剂下调生长激素受体信号。
图2获得性成人生长激素缺乏的原因
分化垂体生长激素的产生主要由POU1F1决定，由生长激素释放激素（GHRH）和生长素释放肽（Ghrelin）诱导，并通过同源生长激素表面受体的信号传导被生长抑素抑制。生长激素结合预先形成的生长激素受体(GHR)二聚体。内部二聚体旋转导致Janus激酶2(JAK2)磷酸化和JAK2依赖和JAK2非依赖途径的信号传导。生长激素靶标包括胰岛素样生长因子1(IGF-1)、细胞增殖因子、葡萄糖代谢和细胞骨架蛋白。GHR内化和易位可能直接诱导核增殖基因。GHR信号可能被细胞因子信号蛋白的抑制剂和磷酸酶消除。生长激素的产生可能受到一系列条件的抑制。生长激素的作用主要针对所示器官中的多效性组织。与GHR二聚体结合的生长激素模型在图中显示。CNS：中枢神经系统；IRS：胰岛素受体底物。生长激素激活的STAT5β诱导肝脏IGF-1合成，介导生长激素诱导的体细胞生长以及脂肪细胞和代谢功能。出生后生长激素介导的生长、脂肪细胞功能，以及生长激素作用的性别差异受STAT5β调节。STAT5β在转导生长激素信号和IGF-1产生过程中具有关键作用，体现在STAT5β突变失活的患者会出现身材矮小、IGF-1水平低，以及对注射的生长激素不敏感。生长激素也可以独立于IGF-1发挥作用（ProcNatlAcadSciUSA;96:-9.）。
分泌模式、循环激素水平、肥胖程度以及IGF-1受体，决定生长激素信号转导和对生长激素受体激活的组织特异性反应。软骨细胞增殖和儿童线性生长都需要生长激素和IGF-1。虽然生长激素是儿童线性生长所必需的，但与生长无关的代谢功能在整个成年期也均可由生长激素维持。其中包括强力的合成代谢作用，以及胰岛素作用的拮抗作用，这种拮抗作用会减少胰岛素作用下的脂肪细胞葡萄糖摄取，同时增加肝葡萄糖产生。生长激素可将氨基酸导向肌肉蛋白质合成，并诱导脂肪分解，主要是造成内脏脂肪组织减少，游离脂肪酸释放，以及胆固醇和载脂蛋白B水平降低，高密度脂蛋白水平增加。由于生长激素在禁食状态下能够进行脂肪分解，生长激素的净代谢作用似乎赋予体内稳态能量代谢，而在营养不良状态下，会表现出组织对生长激素的抗性。生长激素诱导成骨细胞分化和增殖以及骨形成，抑制破骨细胞活化，并增加肾钠吸收。尤其需要IGF-1来维持皮质骨的修复和重塑。
成人获得性生长激素缺乏症
原因
抑制成年人生长激素产生的原因可以由结构损伤引起(图2)，如：
鞍内肿块扩大压迫生长激素细胞功能，
下丘脑-垂体神经内分泌通路受损，
手术引起的局部血管损伤、
放射治疗
头部创伤。
儿童期癌症幸存者在成年后有发展成生长激素缺乏的风险，特别是如果他们接受头部或颈部放射治疗。
在垂体功能正常但没有这些情况的人中，年龄调整后的生长激素水平总是在正常范围内。
诊断
需要准确的生化诊断来确认获得性成人生长激素缺乏症，因为受影响的患者没有矮身材表型(表1)。症状通常是非特异性的，但很常见，生长激素替代仅被批准用于生长激素真正缺乏的患者。因此，由于很少遇到真正的生长激素缺乏，只有当垂体功能障碍明显时，才应进行具有挑战性的诊断评估。因此，谨慎的做法是首先确定特定患者确实存在损害生长激素分泌的可能性。没有垂体或鞍旁肿块病变或下丘脑-垂体损伤史(如手术、放射治疗、头部外伤、脑瘤或中风)的证据，则不适用评估。
表1评估正常身高成人生长激素缺乏的注意事项。*
生长激素检测有几个混淆因素
生长激素和IGF-1检测没有严格标准化，重复性差
生长激素分泌的脉冲性质导致单次检测GH时不能解释
餐后生长激素水平受到抑制
生长激素水平的“正常”成人基线值是不够的
严格评估生长激素产生的充分性需要刺激性试验
发现生理和病理表型生长激素抑制因素非常重要
正常衰老与生长激素水平下降有关
肥胖、中枢性肥胖和体重指数升高会抑制生长激素水平
高血糖症或不受控制的糖尿病导致生长激素产生障碍
游离脂肪酸水平升高会抑制生长激素水平
慢性病与生长激素水平受抑制有关
完整的下丘脑-垂体功能通常排除诊断
核磁共振排除脑垂体肿块
无下丘脑-垂体疾病史
生殖（轴）、甲状腺和肾上腺功能完好
*IGF-1：胰岛素样生长因子1；MRI：磁共振成像。
因为生长激素分泌是脉冲性的，仅仅依靠循环(血清)生长激素水平的随机检测是不够的；相反，垂体功能的准确反映是通过检测经验证的刺激垂体功能试验的分泌储备来获得的，每个试验都有优点和缺点(表2)。这种试验适用于怀疑因下丘脑-垂体缺陷导致垂体缺乏的患者，特别是那些患有中枢性肥胖、肌肉质量丧失和高脂血症的患者，如图2所示。需要对儿童时期接受生长激素增加线性生长的患者在成人后进行生长激素轴的重新检测。建立生化诊断是一项挑战。应避免在患有常见全身性、非特异性虚弱症状或肥胖症状的患者中进行刺激性试验，因为在患有这些症状且垂体功能正常的患者中，可能会对成人生长激素缺乏做出误导性诊断。
表2成人生长激素缺乏诊断的激发试验。*
*较低的切点可能会综合改善敏感性和特异性，尤其是在肥胖患者中。GHRH：生长激素释放激素。由于不同生长激素刺激试验的不同结果，建立准确的诊断也是一项挑战。将生长激素缺乏的患者与垂体功能完好的患者区分开来，需要对至少两个引发生长激素释放的有效激发试验结果出现生长激素反应迟钝（差）。胰岛素诱导低血糖(胰岛素耐量试验，ITT)是诊断成人生长激素缺乏症的参考标准（Lancet;:-8.）。作为替代试验，可以使用静脉GHRH+精氨酸或注射用胰高血糖素(表2)。精氨酸很可能是通过抑制生长抑素来增强GHRH诱导的生长激素分泌（JClinEndocrinolMetab;67:-9.）；胰高血糖素对生长激素分泌的作用机制尚不清楚。通过胰岛素耐量试验，如果诱导的生长激素峰值水平低于5ug/L，则诊断成人生长激素缺乏（JClinEndocrinolMetab;96:1-.）。特异性和敏感性整体上可通过使用更低的生长激素水平作为切点而得到增强（JClinEndocrinolMetab;87:-79.）。在一项随机研究中，将69名患者精氨酸刺激诱导的生长激素水平与胰岛素耐量试验进行比较，在精氨酸刺激下生长激素峰值水平为每升3.67微克(79%敏感性和95%特异性)，对应于胰岛素耐量试验的峰值水平为3ug/L（JClinEndocrinolMetab;95:-92.）。
假阳性(如反应减弱)可能导致成人生长激素缺乏症的误诊，尤其是在肥胖患者和60岁以上的老年人中。例如，腰围每增加1厘米，由精氨酸刺激-GHRH试验诱导的生长激素峰值水平就降低1ug/L（JClinEndocrinolMetab;94:-22.）。由于GHRH在很多地区很难获得，因此部分地区使用了胰高血糖素刺激试验，其切点小于3ug/L（Pituitary;19:-41.）。Macimorelin（Macrilen，醋酸马西瑞林），一种口服活性ghrelin类似物，以与ghrelin相似的亲和力结合GHS-R1a受体，并刺激生长激素分泌。当用于刺激生长激素分泌时，macimorelin具有与胰岛素耐量试验相似的诊断准确性，具有92%的敏感性和96%的特异性，从而提供了一种无低血糖风险和假阳性结果可能性较低的方法（JClinEndocrinolMetab;:-93.）。
同一样品中生长激素水平的多次检测值可能相差超过10%，因此指南建议使用统一的参考标准对实验室间的生长激素检测值进行统一。由于生长激素部分与蛋白质结合，部分是游离的，因此这种平衡可能会影响测定结果。此外，检测方法很难标准化，除了经过充分验证的检测外，敏感性数值并不一致。如患者已记录有3个或4个垂体轴缺陷(甲状腺、肾上腺、性腺和加压素缺陷)，则总会有生长激素缺陷(诱导的生长激素水平3ug/L)，因此可能不需要生长激素刺激试验（JClinEndocrinolMetab;87:-85.）。在这些人中，考虑到长期每日注射生长激素的昂贵费用，如获得的IGF-1值低则可帮助进一步证实。应谨慎解释临界的IGF-1低值。孤立进行IGF-1检测的诊断用途有限，因为成人生长激素缺乏时生长激素水平可能仍在正常范围内，孤立的低IGF-1水平更常见于老年或分解代谢疾病，而不是成人生长激素缺乏。
临床特征
严格诊断的成人生长激素缺乏症，与中心性肥胖、瘦肌肉量减少、骨量减少以及对生活质量的可变影响有关(图3)。可观察到脂肪量增加，胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯的增加，以及载脂蛋白B水平降低，瘦体重也减少。虽然生长激素拮抗胰岛素作用，但成人生长激素缺乏也可能与高血糖症和糖尿病有关，这种情况可能因这类患者中典型的中心性肥胖而加重。左心室功能和运动能力降低。骨密度和骨转换降低，导致骨量减少、骨骼脆弱和轻度甲状旁腺激素不敏感，这些特征与骨骼骨折风险增加相关（EndocrRev;39:-88.）。事实上，包括40名生长激素缺乏患者(中位年龄，44岁)的前瞻病例研究中，有12名患者(30%)在6年随访时发生脊椎骨折（Endocrine;52:-10.）。
图3成人生长激素缺乏症的临床特征
生长激素缺乏症的生长激素替代治疗
获益
成人生长激素缺乏的非特异性特征，包括中枢性肥胖和骨质疏松症，可以通过持续的每日生长激素替代治疗逆转或改善。生理剂量的生长激素替代被批准用于已证实垂体生长激素缺乏的成年人，包括那些有充分记录的儿童期开始生长激素缺乏的成年人。
尽管生长激素替代治疗的结果差异很大，但大多数研究表明，瘦体重和运动能力增加，疲劳减少。成年生长激素缺乏的生理性生长激素替代是否能最终降低死亡率仍未得到解决，因为垂体功能减退相关死亡率的增加不能完全归因于生长激素缺乏，而不考虑肾上腺、甲状腺和性激素替代是否充分。招募长期安慰剂对照生长激素替代研究受试者非常困难，这使得对生长激素特异性死亡率降低的评估不切实际。
安全性
生长激素替代可能暴露出潜在的甲状腺功能减退或肾上腺功能减退（JClinEndocrinolMetab;:-.），以及生长激素治疗的副作用，这在大约30%的患者中可观察到，包括剂量依赖性关节和肌肉疼痛、软组织肿胀、感觉异常、腕管综合征、睡眠呼吸暂停、高血压、失眠和高血糖。在极少数情况下，患者出现肢端肥大症的特征。尽管心脏危险因素有所改善，代谢综合征、糖尿病和高血压可能在10年内出现。根据观察研究，新发癌症、复发性垂体腺瘤、糖尿病或心血管事件的发生率，并未在接受生理性生长激素替代治疗的垂体缺乏症患者中增加。在接受垂体腺瘤切除术后10年中位生长激素替代治疗的病例对照研究中，接受生长激素替代治疗的名患者与名对照组之间无进展生存率无显著差异。但是，与那些成人发作性生长激素缺乏症的患者相比，在接受积极治疗的一组儿童期生长激素缺乏症患者中，对患者进行中位监测5.9年后，发现再发肿瘤（asecondneoplasm）的风险明显增加（标准发生率，10.4；95％置信区间[CI]为5.9至16.9）（JClinEndocrinolMetab;:-31.）。由于儿童发病队列中更有可能辐射暴露，因此需要进一步警惕监测。成年生长激素缺乏妇女的妊娠结局不会受到生长激素替代的不利影响。
无生长激素缺乏患者的生长激素
生长激素的非标签使用还没有被证明是有效的。从对照研究中没有令人信服的证据表明生长激素对没有严格确定的生长激素缺乏诊断的健康成人有益(急性脂肪减少除外)（JClinEndocrinolMetab;99:-11）。生长激素已被测试用于治疗分解代谢状态、骨质疏松症和骨折愈合，并作为体外受精的辅助用药，但结果并不一致。
人类免疫缺陷病毒（HIV）相关恶病质
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者对促分泌素的生长激素反应减弱。生长激素治疗在一些国家被批准用于治疗艾滋病相关恶病质，诱导正氮平衡和肌肉质量，同时有脂肪减少。在接受生长激素治疗的艾滋病毒感染患者中，糖尿病的发生令人担忧，特别是在接受蛋白酶抑制剂联合治疗的患者中。使用6个月的GHRH类似物似乎能有效逆转内脏脂肪过多并适度降低肝脏脂肪，但在对照研究中尚未获得长期死亡率结果。
运动能力
生长激素被世界反兴奋剂机构列为违禁物质，在美国，根据联邦法规21《美国法典》第(e)条，使用生长激素来提高运动成绩是非法的，在伦理或科学上也是不合理的。然而，生长激素被试图获得竞赛成绩优势的运动员不当使用，但研究没有显示出临床益处。在一项随机对照试验中，生长激素并没有特别促进肩袖愈合，一项双盲安慰剂对照研究(96名训练有素的娱乐运动员接受生长激素(2mg/d)治疗8周表明，肌肉力量、力量和耐力没有变化，但男性参与者的短跑能力提高了5.5%。对27项随机对照试验的系统评价表明，高生长激素剂量(平均剂量，每天2.5mg)与非脂肪体重增加有关，但是力量和运动表现没有变化。高达44%的参与者报告了副作用，包括关节痛、水肿、腕管综合征和出汗。对涉及名健康受试者的11项安慰剂对照试验进行的综合荟萃分析证实，生长激素减少了脂肪量(平均减少约1.2kg)，但也显示了游离脂肪酸水平的增加，而肌肉力量或运动能力没有变化。鉴于研究持续时间、给药方案和临床终点的差异，无法从解释这几项随机对照试验的结果中严格推断出特定的生长激素功效。此外，由于许多运动员同时服用激素补充剂，包括睾酮，因此很难明确证实生长激素效应。睾酮可增强生长激素对肌肉质量的影响，并增强生长激素诱导的冲刺能力，睾酮还可增加循环生长激素生物标记物的水平。因此，生长激素在临床上适度且大多为短暂的作用应放在潜在副作用包括糖尿病的背景下，并最终放在与生长激素过量和肢端肥大症相关的合并症范围内去认识。
由于外源重组人生长激素与内源性垂体源性生长激素相同，通过免疫测定检测生长激素滥用是一项挑战。循环生长激素半衰期短妨碍了严格测试方案的实施。为了区分内源性和外源性生长激素生物活性，在生长激素注射后2周内检测独特的循环生长激素生物标记物，包括IGF-1和前胶原III型氮末端延伸肽（LancetDiabetesEndocrinol;4:-3.）。第二种分析依赖于外源性注射的生长激素是单体的(22kDa)，而内源性垂体生长激素包含几种亚型。虽然注射生长激素会引起垂体负反馈，抑制内源性同种型的产生，但这种检测必须在注射生长激素后的36小时内进行，这使得普遍实施生长激素滥用筛查具有挑战性（困难）。
增龄
衰老与肥胖、瘦体重减少和能量减少有关，生长激素可以减少垂体功能正常的人的脂肪量（ClinEndocrinol(Oxf);62:-57.）。鉴于与年龄相关的生长激素水平的下降，特别是在60岁以后，一些人主张使用生长激素作为恢复体弱老年人活力的“青春源泉”。生长激素使用不当的情况包括，未经验证的测试结果来诊断成人生长激素缺乏症，或者直接省略这种测试。短期、随机、对照试验表明，在健康老年患者中，生长激素和睾酮的联合使用可以改善选择性肌肉力量和摄氧量。然而，对评价健康老年人中生长激素安全性和有效性的试验的系统综述显示，身体成分变化很小，力量和运动能力结果并不一致。流行病学研究基本上没有结论，特别是因为缺乏关于特定性别生长激素脉冲性、生长激素作用的组织特异性和营养在确定特定临床结果中的作用的严格研究数据。
从单细胞生物开始并延伸到人类的模型中所获得的实验和临床证据表明，废止生长激素和IGF-1信号传导可能减缓衰老。在实验模型中，低生长激素水平通过提供对与衰老相关的慢性疾病的保护、增强胰岛素敏感性以及提供对糖尿病和癌症的保护来促进长寿。从而延长寿命。支持低生长激素水平保护作用的证据包括生长激素/IGF-1或两者诱导的诱导NLRP3炎症体和衰老相关基因（CellRep;14:-80.），以及长寿与低IGF-1水平的关联（AgingCell;13:-71.）。值得注意的是，在生长激素受体突变的人群中，低IGF-1水平已被确定为长寿的标志，使寿命延长了约10年（SciAdv;3(6):e.）。此外，在家族长寿人群中，生长激素分泌熵减少，24小时生长激素产生减少28%（AgingCell;15:-31.）。
对23项研究的荟萃分析显示肢端肥大症患者癌症发病率的标准化发病率比为1.5(95%置信区间，1.2-1.8)。生长激素受体信号的致癌潜能已得到研究的支持，这些研究显示循环生长激素水平过高，以及旁分泌生长激素和IGF-1的作用，可以参与肿瘤的发生和发展。自分泌生长激素促进乳腺癌干细胞表型的证据以及肿瘤生长激素的量与乳腺癌、子宫内膜癌和肝癌的临床结果密切相关的证据与这些观察结果一致。在肢端肥大症患者中，结肠粘膜肿瘤抑制因子减弱，而生长激素受体信号的阻断诱导生长抑制因子途径。因此，过量的生长激素似乎有助于维持结肠息肉生长的增殖微环境。生长激素诱导上皮向间质转化的证据支持这一假设。生长激素分泌和作用减弱有利于抗增殖表型的有力例证是，观察到遗传决定的生长激素缺乏和身材矮小的人不会发生癌症（SciTranslMed;3:70ra13.）。
由于生长激素可能对垂体功能正常的健康人产生不可接受的副作用，指南不建议将生长激素作为抗衰老治疗。
结论
需要对成人生长激素缺乏症进行严格的生化诊断，以区分病理性生长激素水平降低和正常衰老导致的水平降低。生长激素替代治疗可能对成年生长激素缺乏者有益，但需要随机对照试验来完善个体化疗效标记和确定生存益处。关于垂体瘤功能正常的体弱老年患者是否使用生长激素，需要进行试验，以确定生长激素对组织的作用何时、以及如何经历从对年轻人有益的作用到对老年人长寿有害的作用的程序化转换（CellMetab;23:-9.）。
内分泌代谢病疾病
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