南方医学网讯：近日，密歇根大学医学部人类遗传学系助理教授JacobKitzman博士带领的小组研究员在《美国人类遗传学杂志》上刊文，他们通过深度突变扫描，在人体细胞中进行了大规模的平行筛选，确定了大多数（94%）可能导致林奇综合征的MSH2变异。此前，MSH2变异中近90%都属于不确定重要性的变异（VUS）。这项研究工作提供了一个基因功能探索的方案，以帮助解决许多VUS的问题。
林奇综合征（Lynchsyndrome）又称遗传性非息肉病结直肠癌，是最常见的一种遗传性结直肠癌综合征。区别于家族性腺瘤病，林奇综合征具有明显的遗传性，由于错配修复（MMR）基因（MLH1，MSH2，PMS2和MSH6等）的胚系突变引起，其中，大部分是由MLH1和MSH2的胚系突变引起的，少量是由MSH6和PMS2的突变引发的，另外还有一部分的突变基因尚不明确，被称为“不确定重要性的变异（VUS）。”
密歇根医学团队使用深度突变扫描的技术，测量MSH2中突变的影响。首先，他们使用CRISPR-Cas技术从人类细胞中删除原本的MSH2基因，并从每一个都有可能发生突变的MSH2基因库将其替换，这就形成了一种混合细胞，其中每个细胞都携带了独特的MSH2突变。然后用一种被称为6-硫代鸟嘌呤的药物对这些细胞进行化疗，这种化疗只会杀死具有MSH2功能变异的细胞，而幸存的细胞是那些没有MSH2功能的细胞，但这些细胞的突变最有可能致病。
但基因突变并不是指所有的变异都与疾病有关，根据其功能重要性，通常划分为“良性”、“可能良性”、“不确定重要性的变异”、“可能致病”和“致病性”。MMR基因突变会破坏MMR蛋白的功能，引起DNA复制序列及DNA修复错误，错配修复功能缺陷会诱发癌变。
年9月，德克萨斯大学西南医学中心的科学家们就曾在《美国医学会杂志》上发表文章，强烈建议基因检测实验室应该定期回顾测序结果，科学技术得到发展的同时，基因也会被重新分类。他们回访了万人的遗传性癌症基因检测结果，之后近25%的VUS被重新分类，其中大多数会降级为“良性”，更加明确区分与癌症相关的可能性。
基因功能的研究经常被用来区分变异的分类，但不一定符合临床试验的实际情况，而且使用的技术方式不一样，得到的结果可能也会有所不同。
JacobKitzman博士表示，深度突变扫描的优势是以集合的形式进行，而不是一次只检测一个突变，这使得他们在一个批次就可以测试大约个突变，大大提高了效率。“林奇综合征的部分基因已经明确被分类。然而，与林奇综合征相关的可能发生变异的基因还有很多，我们还知之甚少。”密歇根医学团队希望能够通过减少VUS的数量来改善结肠癌的诊断和治疗，并且设立一种模型，进一步对其他疾病的变异进行功能评估和分类。
“这可以作为新出现的或在临床测试中发现的成千上万VUS检测的参考，”JacobKitzman博士说，“直到现在，遗传学专家还不能确定这些VUS是良性的还是致病的。”
JacobKitzman博士表示，人类遗传学专家学者接下来需要着手做的是创建类似的图谱，勾勒出许多不同的基因在这些图谱中存在的临床联系，当在个体中发现变异时，就可以做出前瞻性预测。
基因功能的研究对林奇综合征患者来说非常重要。林奇综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，患者发病年龄较早，完成突变积累的时间也较短，由腺瘤发展至腺癌通常需要8~10年，而林奇综合征仅需2~3年左右。林奇综合征除了诱发结直肠肿瘤，还会导致子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、尿道肿瘤、肝胆肿瘤、胰腺癌和小肠癌的发生，还会发生同时性或者异时性的癌症。林奇综合征患者在其一生中很容易发生多处原发肿瘤，54％~61％的患者会发生第二种原发肿瘤，部分患者会发生两种以上的原发肿瘤。
由于林奇综合征具有遗传性，如果家族有此类病史，亲属需要特别警惕，建议及早进行筛查。
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