基础医学进展
★Cell：生物钟节律影响机体免疫系统
生物钟赋予人类行为和生理学的时间模式。被扰乱的昼夜节律会对健康产生严重的影响，但其机制尚不清楚。德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现，夜间活动的小鼠在夜间其体内的抗菌分子再生胰岛衍生蛋白3g（REG3G）含量较高，而在白天小鼠睡觉时含量较少。进一步研究发现，具有REG3的小鼠肠道内有大量的分段丝状细菌。它们能够附着在肠壁上并改变宿主的基因活动。这些细菌通常存在于啮齿动物、非人灵长类动物和人类体内。当这些细菌在喂食小鼠期间附着在动物的肠道内壁上的时候，肠内的REG3产量急剧上升。进一步研究表明，REG3G对抵抗分段丝状细菌的感染降低小鼠死亡率有显著作用。天然抗菌分子REG3G的水平会随着昼夜节律而波动，从而发挥对抗细菌感染的作用。也表明机体的免疫系统并非一直处于开启状态，它也被昼夜节律所调控。以此推论，对于人类而言，可能白天人体通过产生天然抗菌分子来预防食物中毒的能力会增强；而在夜晚抵抗感染的能力会降低。如果这种现象在人体上得到证实，可以利用这种现象，为肠道感染和口服疫苗、服用合成抗生素等，找到完全避免肠道感染的新方法。
★GenesDevel：昼夜节律和肌肉修复之间的新型关联
昼夜节律钟发生紊乱与不同代谢性疾病的病理学表现有关；但其与组织再生和肌肉修复关系的研究目前仍然较少。美国西北大学Feinberg医学院的研究人员发现，Bmal1能控制基因表达的节律，包括那些参与调节睡眠、活动、激素和代谢的基因等。但在肌肉干细胞和培养的成肌细胞或过早成熟的肌肉细胞中，Bmal1的缺失会减少受伤后第三天激活的肌肉干细胞的数量。Bmal1的缺失还会导致糖酵解水平下降，或细胞中所产生能量的水平下降，损伤肌肉干细胞对受伤后所出现的缺氧状态的反应。进一步研究发现，增加Bmal1缺失的成肌细胞中NAD+的水平能恢复肌肉干细胞的增殖和成肌细胞的形成。这表明，肌肉干细胞昼夜节律钟可能是通过控制NAD+驱动的损伤反应，来作为成肌细胞命运和肌肉修复过程的一个关键调节子。
★Nature：重新设计Cas9蛋白解决脱靶问题让基因编辑更安全
CRISPR-Cas9基因编辑技术存在较为严重的脱靶效应，限制了其临床应用。有的实验室通过重新设计Cas9来降低其脱靶效应，但所有这些Cas9版本都通过牺牲基因编辑效率来提高准确性。CRISPR-Cas9的向导RNA（gRNA）长度为20bp，通过与目标DNA的碱基互补配对来识别需要编辑的位点。美国德州大学奥斯汀分校的研究人员发现，当向导RNA（gRNA）在第18-20个碱基错配时，这时的配对结构较为松散，但Cas9酶并没有放弃前进，而是通过一个手指状结构紧紧抓住了错配区，从而稳定了RNA-DNA双链，使其表现的像是正确配对，为Cas9对DNA的切割铺平道路。基于这一发现，研究人员重新设计了Cas9酶，开发出SuperFi-Cas9。它的手指状结构部分被改造成远离DNA，从而在错配时，不会用来稳定错配结构。因此Cas9酶就不再在错配位点切割和编辑DNA序列。重新设计的SuperFi-Cas9，可以像天然Cas9酶一样高效编辑DNA，但脱靶概率下降了约倍，因此安全性得到了大幅提升。
★MolCell：清华大学开发出小型高效CRISPR基因编辑工具
当前使用的编辑系统CRISPR-Cas仅有Cas9和Cas12a这两类酶能被用作高效的基因编辑工具。但其中所用的SpyCas9和AsCas12a蛋白分子量超过个氨基酸，极大地影响了细胞转染效率和可用于蛋白质工程编辑的自由度，同时也存在较为严重的脱靶效应。清华大学与加州大学伯克利分校研究人员合作解析了PlmCasX与底物的不同结构状态，并与DpbCasX对比，解释了DpbCasX和PlmCasX各异的体内外DNA切割活性的结构基础。通过对CasX蛋白和sgRNA的结构改造，极大地提高了DpbCasX和PlmCasX的基因编辑效率，在GFP位点上可达90%，在内源位点上可达50%。CasX具有分子量仅个氨基酸、基因编辑效率高及非特异性DNA切割活性低等众多优点，有望为基因编辑工具的临床应用提供重要技术支撑。
★CellRep：人体器官在以不同速率衰老
之前评估个体生物衰老率的研究集中在微观层面。基于人群样本以精确评估人体器官和系统衰老率的实际应用仍是空白。深圳华大基因研究院的研究人员对来自于20至45岁的志愿者的多种样本的个特征进行了研究。结果发现，大部分特征具有性别特异性影响。心血管年龄在参与者中的差异最小，而肝脏年龄的差异相当大，这表明器官和系统的衰老效应可能存在差异。研究人员构建了衰老率指数来显示个体每年的相对衰老速度。结果发现并不是所有的衰老速度都是预期的，不同器官和系统的生物年龄具有不同的相关性。这些结果表明，人体全身系统中可能存在多个时钟。这些时钟因遗传和生活方式等因素走得快，或走得慢。因此，同龄人中会表现出不同的健康或疾病状态，以及年轻或衰老的模样。
☆NatAging：美国沙克生物研究所和Genentech公司使用山中因子（Oct4、Sox2、KLF4和cMyc四种重编程分子的混合物）作为细胞再生疗法安全地逆转了小鼠衰老。
☆Science：先天淋巴细胞3型（ILC3）不仅在感染的早期阶段发挥作用，经训练后还可产生一种先天形式的免疫记忆，在再次感染时保护宿主。
临床诊疗研究
肿瘤学
★SciTransMed：工程化Tmod细胞特异性杀伤肿瘤细胞
CAR-T细胞治疗肿瘤的一个主要挑战是其难以精准区分肿瘤和健康组织，尤其是在几乎不存在肿瘤特异性抗原的实体瘤中。CEACAM5基因产物癌胚抗原（CEA）是结直肠癌的一个有吸引力的靶点。因为它在几乎所有结直肠癌中高表达，在大多数健康成人组织中表达有限。然而，高活性的CEA靶向实验性疗法被报道是有毒副作用的，会导致严重的结肠炎，因为CEA在正常的肠道上皮细胞上表达。A2生物治疗公司的研究人员开发出模块化T细胞（Tmod），将靶向CEA的CAR与靶向人类白细胞抗原(HLA)-A*02的阻断剂模块结合起来。靶向CEA的CAR可以引导T细胞靶向杀伤高表达CEA的肿瘤细胞，而HLA-A*02阻断剂可以使T细胞避免伤害表达HLA-A*02的正常细胞，而在HLA-A*02杂合性丢失的肿瘤细胞中，阻断剂不再被激活，从而允许CEA特异性CAR介导肿瘤细胞杀伤。体外实验和人结直肠癌异种移植小鼠模型证实，
CEATmod细胞灵敏度与对照的CEATCR-T细胞相当。但CEATmod细胞能够根据阻断剂抗原的表达来区分CEA+A*02-肿瘤和CEA+A*02+细胞，从而仅杀伤CEA+A*02阴性的肿瘤细胞。
★MolCancerTher：小分子MMRi62诱导胰腺癌细胞死亡
胰腺导管腺癌（PDAC）的一个独特特征是KRAS和TP53基因发生突变，这两个突变的基因驱动疾病并使肿瘤对化疗产生抵抗性。PDAC细胞容易发生铁死亡已成为癌症研究的焦点。美国罗斯威尔公园综合癌症中心和中国西安医院的研究人员发现，小分子MRi62会导致储铁蛋白FTH1和在胰腺导管腺癌（PDAC）中发生突变的TP53发生降解，从而抑制癌症转移和诱导铁死亡。防止肿瘤向远处器官转移。
☆FDA：批准中国传奇生物公司自主研发的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法西达基奥仑赛（Carvykti，ciltacabtageneautoleucel，cilta-cel）用于治疗既往接受过4种或4种以上治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）患者。
☆LancetOncol：既往PD-1/PD-L1抑制剂治疗无应答的NSCLC患者，即使联合放疗，也不能提高对PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合使用的反应。
☆CellMetab：微生物代谢产物氧化三甲胺（TMAO）可以激活抗肿瘤免疫，提高三阴性乳腺癌免疫治疗疗效。
☆CancerCell：γ干扰素与花生四烯酸协同激活ACSL4，改变肿瘤细胞的脂质模式，天然地诱导肿瘤细胞铁死亡。
☆CancerCell：国产免疫制剂特瑞普利单抗联合化疗用于晚期食管鳞癌一线治疗，显着延长食管鳞癌患者的生存期。
☆npjPrecisOnc：对BRAF/MEK靶向性疗法产生耐受性的黑色素瘤细胞会表达更多的SOX10，从而抑制机体的抗肿瘤免疫反应。
☆MOLCANCER：环状RNAcircCAMSAP1在鼻咽癌组织中高表达，并通过SERPINH1/c-Myc反馈环路促进鼻咽癌的恶性进展。
☆JPINEALRES：昼夜节律紊乱导致癌症相关基因表达紊乱，低了人体DNA修复过程的有效性，从而导致癌症的风险增加。
☆NatCommun：延世大学医学院利用基因组测序技术发现32个基因标志不仅能提供预后信息，还能预测患者是否会从化疗或免疫疗法中获益。
☆CellRep：AMPK激活剂GSK可以使细胞对急性髓性白血病治疗药物维奈托克变得敏感。联合使用两种药物可以有效控制急性髓性白血病的发展。
☆NEJM：在雄激素剥夺疗法和化疗中加入雄激素受体抑制剂达洛鲁胺能延长患有转移性激素敏感性前列腺癌患者的生存期，
☆国家卫健委：发布《原发性肝癌诊疗指南（版）》，首次将阿替利珠单抗免疫联合疗法纳入一线治疗。
感染与传染
★Nature：新冠感染或导致大脑退行性病变
新冠病毒对中枢神经系统的感染会导致多种症状，包括头痛、味觉和嗅觉丧失、意识障碍、谵妄、中风和脑出血等。虽然有证据显示新冠肺炎会导致大脑相关的功能异常，但大部分研究主要