山东乳山张福志
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定义：
经典家族性腺瘤性息肉病（FAP）1是由致病性APC突变引起的常染色体显性遗传综合征。它的典型特征是结直肠中的腺瘤性息肉，胃肠道其他部位的结肠外表现（包括息肉）和韧带样纤维瘤病。
ICD-O编码：
175家族性腺瘤性息肉病
相关术语：
可接受：腺瘤性息肉病。
不推荐使用：Gardner综合征（过时；几乎所有FAP患者都具有这种特征）；Turcot综合征（在某些情况下，但大多数Turcot综合征是由于体质不匹配修复缺陷综合征所致；请参阅Lynch综合征一节）。
亚型：
家族性腺瘤性息肉病
部位：
经典的FAP1的特征是青春期期间会发展成百上千的结直肠腺瘤，其中一小部分会发展成结直肠腺癌。大多数患者还会出现胃和十二指肠息肉，导致十二指肠腺癌的风险增加。在FAP患者中约有10％发生韧带样纤维瘤病，大部分发生在小肠系膜，腹壁或四肢。较少见的肠外恶性肿瘤是肝母细胞瘤和甲状腺癌，胆道癌，胰腺癌和中枢神经系统癌。常见的良性肠外特征是骨瘤，牙齿异常（多余的牙齿和牙本质瘤）以及视网膜色素上皮的先天性肥大。
临床表现：
在胃肠道中，经典的FAP的特征是大肠的许多腺瘤息肉（通常，多达几千个）。大肠腺瘤性息肉的发作通常发生在20岁。如果不进行结肠切除术，则到45岁时，患者患结直肠腺癌的风险接近％。
Attenuated（减弱）FAP与传统的FAP的区别在于结直肠腺瘤更少（20–），风险稍有降低（80％）和后来（平均年龄56岁）发病。
几乎所有的FAP患者都会出现十二指肠腺瘤，大部分发生在壶腹周围区域和十二指肠远端。小肠息肉和癌通常比结肠息肉和癌晚十年。约4-10％的患者会发展为十二指肠腺癌。超过60％的FAP患者会发展为胃息肉，主要是良性胃底腺息肉（FGPs），但也有腺瘤{}。无十二指肠和结肠息肉病严重和主要胃底腺息肉病被定义为胃腺癌和胃（GAPPS）的近端息肉病，综合征目前被认为FAP（见的一种罕见的亚型部GAPPS等胃底腺息肉）。肠胃功能的严重程度是程度不一。
在FAP患者中约有10％发生韧带样纤维瘤病，大部分发生在小肠系膜，腹壁或四肢。临床特征（例如先前的手术和某些类型的APC突变）会增加FAP中类纤维瘤病的风险。尽管韧带样纤维瘤病没有转移潜力，但在相当多的FAP患者中会引起严重的发病率和死亡率。
良性胃肠外特征的存在是程度不一，但几乎所有的FAP患者都需要接受密切检查。某些良性肠外表现可用作FAP家庭无症状携带者的临床标志。此外，FAP与甲状腺乳头状癌，肝胆树瘤，儿童肝母细胞瘤，肾上腺皮质腺瘤和癌以及脑肿瘤（即髓母细胞瘤（Turcot综合征））的风险略有增加有关。
流行病学：
患病率为1/–00。男女发病率一致，占所有大肠癌的1％。
病因：
FAP是常染色体显性遗传综合征，由APC基因（染色体5q22.2）的种系（组成型）突变引起，导致突变或缺失的APC蛋白。疾病的严重程度随APC基因突变的位置而异。位于突变簇区域内或周围（密码子/氨基酸周围）的遗传APC突变与腺瘤的最高数量（数千–严重息肉病）和年轻时患癌症的风险最大相关，而该区域以外的突变主要与数百个腺瘤相关，癌症风险稍低{;}。衰减的FAP相关遗传突变（与个腺瘤相关）位于N末端附近或外显子9（9a）的可变剪接部分内，这些患者在以后的年龄中出现较少的息肉{}。韧带样纤维瘤病与APC的种系突变有关，涉及编码蛋白{}中端至C端的密码子–。
APC充当经典的肿瘤抑制基因，当非突变等位基因由于体细胞事件（第二次击中）而自然丢失或突变时，就会出现肿瘤表型。当遗传突变位于突变簇区域时，第二个体细胞突变可以是点突变，也可以是第二个等位基因完全杂合性的缺失或丧失。但是，从未在突变簇区域之外的遗传突变中观察到杂合性的丧失，并且在减毒的FAP中，仅在突变簇区域中观察到了第二击。因此，为了发展结直肠腺瘤/癌，至少一个突变必须在突变簇区域内。有趣的是，患者整个APC都出现了结构性缺失基因并不总是表现出少量（即个）结直肠腺瘤。
在FAP病例约20-30％，存在的条件没有已知的家族史，大多数的这些案件可能代表隐性综合征要么从头突变或案件MUTYH机相关性息肉病（见节其他腺瘤polyposes）。尽管表型有所不同，但如果不采取预防措施，任何致病性APC突变携带者都不会发展出多发性肠息肉和癌症。还存在从头马赛克APC突变携带者，它们通常具有较轻和/或局部的息肉病。
发病机制：
经典的APC蛋白同工型长个氨基酸（由于选择性剪接，存在几个同工型），并且它主要参与调节WNT信号传导。正常的APC通过其作为支架蛋白的作用来抑制结直肠上皮细胞的增殖，该支架蛋白结合标记（通过磷酸化和泛素化）WNT效应蛋白β-catenin来破坏蛋白酶体的关键成分。截短（或不存在）APC蛋白时，关键APC功能的丧失（尤其是其与AXIN和β-catenin蛋白的结合）导致β-catenin的降解大大受损，同时上调了WNT信号，从而有效地使WNT途径发生了组成性转换在。腺瘤的产生是由于对非突变APC基因的体细胞获得的第二击。腺瘤随后通过与诸如KRAS，SMAD4和TP53等基因的突变，以与大肠散发性腺瘤非常相似的方式进展（见“结肠直肠腺癌”一节）。
大体：
＃和＃说明了切除结肠的经典外观。有大量息肉样或绒毛状腺瘤。大多数患有FAP的患者也会出现十二指肠腺瘤。
组织病理学：
大肠息肉中几乎可见到各种类型（小管，微管或绒毛），等级（低或高）和大小的经典腺瘤。它们的外观类似于散发性腺瘤。在十二指肠腺瘤中观察到相同的特征。但是，FAP的特征是在其他外观正常的结直肠粘膜中，包括在切除的较大带蒂腺瘤性息肉中，经常存在单隐窝腺瘤和少隐窝腺瘤（微腺瘤）。
大多数胃息肉（80％）是FGP。FAP中的FGP通常是多种，可能会导致胃底腺息肉病。在近40％的与FAP相关的FGP中已描述了低度不典型增生，但很少发生高度不典型增生和恶变。胃息肉约有20％为腺瘤，大部分为小凹型腺瘤（17％），一些幽门腺腺瘤（3％）和很少为肠型腺瘤。
韧带样纤维瘤病表现为结缔组织温和、惰性、浸润性成纤维细胞瘤，其界限不清难以完全切除（有时称为侵袭性纤维瘤病）。免疫组织化学揭示了β-连环蛋白的核表达。
诊断分子病理学：
大约80–90％的散发性结直肠癌携带APC基因的获得性突变，在大多数情况下，这被认为是引发肿瘤的主要事件。虽然APC还具有其他功能(包括调节细胞极性、细胞间黏附、细胞骨架组织和纺锤体形成)，但其控制细胞内β-catenin水平的Wnt通路功能是其对腺瘤发生影响的关键。
必要的诊断标准：
＞个结直肠腺瘤的存在提示了典型FAP的诊断。然而，鉴于FAP的表型变异性，其他几种息肉病状况可能具有近乎相同的特征。这些其他情况包括多型性相关息肉病、聚合酶校正相关息肉病、nthl1相关息肉病、遗传性混合息肉病综合征、体质错配修复缺陷综合征，以及与其他基因突变相关的多发性息肉(如MSH3、BUB1、AXIN2和FAN1){}，尽管这些其他基因中的结直肠息肉数量通常较低，并且可能有不同的遗传模式和其他体外淋巴细胞特征提供诊断线索。另一组表型类似FAP的患者有多个结肠腺瘤，通常没有胞外特征或强烈的家族史;这些患者可能有多基因型息肉病。基本的分子标准是是否存在致病性APC基因突变——这是FAP诊断的金标准，尽管少数病例有不可检测的APC突变，如果出现典型的临床特征而缺乏其他情况的分子证据，可被视为推定的FAP。
分期：
FAP肿瘤的分期与每个部位的散发性肿瘤相同。
预后和预测：
处理FAP的方法是指导其临床表现和严重程度。通过内窥镜和化学预防的结直肠筛查正在使用。结肠切除术常被用来预防结直肠腺癌的发展。上消化道内窥镜检查适用于25-30岁的FAP患者，并以十二指肠息肉病的Spigelman分期为指导。十二指肠息肉病需要尽可能长的内窥镜治疗，但通常需要手术治疗。此外，一些建议筛查肠外表现。与普通人群相比，FAP患者的死亡风险增加了3.35倍。死亡的主要原因是上消化道恶性肿瘤、围手术期并发症、硬纤维瘤和自杀。
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