纳米炭标记在家族性腺瘤性息肉病非手术治疗

本文发表于《临床消化病杂志》年第1期

作者：李达周徐桂林许斌斌叶舟谢娇王雯

单位：医院医院消化内科

［目的］探讨纳米炭标记在家族性腺瘤性息肉病非手术治疗中的应用价值。

［方法］纳入根据家族史并经结肠镜和组织病理学检查确诊为家族性腺瘤性息肉病的28例患者。首次接诊后在距肛缘15cｍ处行内镜下行黏膜下纳米炭标记，定期行肠镜检查治疗，同时记录纳米炭标记的操作时间、维持时间、治疗前后距离肛门口15cm处的息肉数目变化。

［结果］纳米炭标记操作时间为（3.83±0.34）min。标记持续时间达6个月的有25例（89.29％）；达12个月的有23例（82.14％）。治疗前后息肉数分别为（28.75±14.93）个、（13.11±8.73）个，差异有统计学意义（p0.05））。随访期间未发现标记引起的并发症。

［结论］纳米炭标记可以明确家族性腺瘤性息肉病患者特定区域肠道的息肉数目的变化，评估治疗的疗效更加客观、有效，且应用安全度高，便于实施。

关键词：家族性腺瘤性息肉病；纳米炭标记；非手术治疗；应用价值

　家族性腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis,FAP）是一种常染色体显性遗传性疾病，特征性表现为结直肠数以百千计的腺瘤性息肉，且好发于左半结肠。如未及时治疗，几乎所有患者均会发生癌变，多数发病年龄为40岁左右，终生癌变率近％［1-2］，同时可引起多种结直肠外器官的癌变［3－5］。外科手术切除病变肠段是目前临床的主要治疗方式，术后不良并发症也较多，如大便不能控制、排尿障碍、尿潴留、储袋炎、储袋排空困难、吻合口狭窄、盆腔脓肿、切口感染等［6－7］，给患者生活带来很大不便。在非手术治疗中，方式以药物（二甲双胍、塞来昔布、舒林酸等）干预及定期行内镜下肠道息肉切除术，如内镜黏膜切除术（endoscopicmucosalresection,EMR）、内镜下胃黏膜膜剥离术（endoscopicsubmucosaldisection,ESD）等。然而，在非手术治疗中，一些患者因肠道息肉数较多，多则上千枚，且随着时间改变，即使同一部位的息肉数目及大小也会发生变化，且肠道的伸展性强，用肠镜定位的主观性也较强，影响疗效评估的客观性和有效性。

本研究中所采用的纳米炭混悬液是由普通活性碳经技术处理制成直径为21nm的光滑炭颗粒，再添加助悬剂聚乙烯吡咯烷酮和0.9％氯化钠溶液后制作而成的大小约nm的炭团粒［8］。纳米炭具有高度的淋巴趋向性，当注射到肿瘤局部组织后，可被巨噬细胞所吞噬。由于毛细血管内皮细胞间隙为30～50nm，基底膜发育较完全，因而纳米炭极少进入血管。相比之下，毛细淋巴管内皮细胞间隙达10～nm,基底膜发育不完全，纳米炭可迅速经淋巴管集聚于淋巴结，使淋巴结染成黑色，从而达到区域淋巴结示踪的目的，常作为临床上指导包括消化道肿瘤手术淋巴结示踪及肿瘤术前标记的重要手段［9－10］，近年在临床上的应用不断扩大，国外有学者将其引入其他肿瘤的定位，如甲状旁腺、乳腺、胰腺等［11－12］。本实验采用内镜下纳米炭标记特定肠段，旨在便于定期行肠镜检查计算息肉的数目、大小，评估治疗疗效，必要时采取相应内镜下治疗，同时便于指导后期是否需要手术干预。

1.1对象

本研究经医院伦理委员会批准，收录-04—-12期间就诊我院的FAP患者28例，其中男15例，女13例，年龄16～55（29.63±10.15）岁；28例均符合以下入选标准。①根据家族史并经结肠镜及病理学检查符合FAP的诊断［13］：患者结直肠内满布腺瘤性息肉，数目＞个；腺瘤性息肉的数目为20～个（可结合ME－NBI下观察息肉表面微血管及微结构进行区分腺瘤性或者是增生性），但有明确的FAP家族史；②依从性较好，患者接受内镜下肠道纳米炭标记并签署知情同意书。并排除：①对纳米炭混悬液过敏者；②有炎症性肠病病史者；③怀孕或即将怀孕以及哺乳期者；④有严重心肝肺肾功能异常、凝血功能障碍及血液病史者；⑤拒绝参与者。符合入选标准的患者均签署知情同意书，如果疾病进展，或出现严重的不良反应，或患者依从性差，则考虑中止。

1.2方法

12.1标记试剂　纳米炭混悬液（卡纳琳，重庆莱美药业股份有限公司）。浓度为：0.25mg／0.5ml，生产批号：国药准字Ｈ。所用的纳米炭悬浮液均通过高压灭菌。本研究中纳米炭试剂使用原液，不再另外加入蒸馏水或0.9％氯化钠溶液稀释为其他浓度。

1.2.2器械　电子结肠镜（CF－QAI，奥林巴斯公司）；内镜注射针（nm－Ｕ-，奥林巴斯公司）。

1.2.3标记方法　患者在确诊并纳入研究后，例行肠镜检查。肠镜检查前行充分肠道准备，并于首次肠镜检查时在距肛缘15cm处用纳米炭混悬液原液行内镜下黏膜下注射标记（见图1）。注射方法采用“0.9％氯化钠溶液实验注射法”，即在每个点注射纳米炭之前常规先行黏膜下注射适量0.9％氯化钠溶液以抬高黏膜，紧接着在隆起的黏膜内注射纳米炭混悬液，剂量为0.1～0.15ml／点。图2为随访前、后镜下纳米炭标记情况。

1.2.4　注意事项　①注意进针角度与肠道黏膜斜45°方向，避免垂直进针，因透壁注射是内镜标记并发症的主要原因；②缓慢、小剂量注射，边注射边观察，减少漏出；③避免将纳米炭混悬液注射到息肉或异常增生部位影响标记；④内镜标记后，密切观察可能出现发热、腹痛、腹胀、便血等可能与内镜标记相关的并发症。

1.2.5随诊方法及观察指标　患者入选后，针对于距离肛缘15cm处肠道息肉均予以行内镜下息肉切除术，如EMR、ESD等。同时在距离肛缘15cm处行纳米炭标记（具体方法如上述），计算行纳米炭标记操作时间（规定选好标记点为时间起始点，标记完毕为时间终点）。在接诊后6、12个月例行肠镜检查，观察既往标记位置的着色情况，计算标记的特定区域（距离肛缘15cm）的息肉数目并以简易标尺（我科特制的不同颜色不同直径的圆形橡胶薄片，规格有直径分别为0.5cm、1.0cm、1.5cm、2.0cm等）和活检钳结合测量腺瘤的直径，部分组织予以病理送检。记录腺瘤的数目、大小，并检测其病理类型，随访周期为１２个月。

1.3统计学处理

利用SPSS20.0统计软件进行计算，计量资料均采用ｘ±ｓ表示；治疗前后息肉数比较采用ｔ检验，Ｐ＜0.05为差异具有统计学意义。

2.1治疗前后息肉数目比较

28例均完成随访，无失访人员，治疗前后内镜下取病理证实无一例进展为高级别瘤变或癌变。患者治疗前、治疗后12个月距肛缘15cm的息肉数分别为（28.75±14.93）个、（13.11±8.73）个，治疗后息肉数目较治疗前明显减少，治疗前后比较差异有统计学意义（Ｐ＜0.05）。

2.2内镜下纳米炭标记情况

纳米炭标记操作时间为（3.83±0.34）min。28例中有3例在初次标记6个月后标记部位较为模糊，25例标记仍较为清晰，尚可辨认，均未出现标记引发的明显不适。

2.3患者依从性和不良反应

随访期间，28例患者均无进展为结直肠癌。2例出现腹痛、腹泻，标记前后无明显改观，考虑与原发病（FAP）有关，余患者未出现明显不适，再次验证纳米炭标记安全性较高。

FAP是一种具有家族聚集倾向的遗传性疾病，多数患者在年轻时即可出现弥漫的结直肠腺瘤性息肉，终生癌变率高。目前业内人士认为多数结直肠癌是由腺瘤性息肉发展而来，而内镜下切除癌前病变可降低结直肠癌的发病率和死亡率［14］。往往当一个家庭中有成员罹患此病，除了要承受巨大身心压力，加上该病有明显的家族聚集性，家庭同时还要承受重大的家庭经济负担。因此，结直肠腺瘤性息肉的早期诊断和早期治疗十分重要，在腺瘤性息肉水平上进行干预可延缓甚至减少结肠息肉癌变的发生。对于无法耐受外科手术治疗带来的种种不便或不愿行外科手术治疗的早期FAP患者，在国内多数转向药物如舒林酸、塞来昔布、阿司匹林、二甲双胍等化学预防剂［15－18］干预或定期行内镜下结直肠息肉切除术［19］。临床上证实有一定的疗效，然而目前国内外对于保守治疗的疗效的评估仍无统一的衡量标准。

本研究中纳米炭标记平均操作时间为（3.83±0.34）min，操作时间短且易于操作。本研究发现标记持续时间达6个月的有25例（89.29％）；达12个月的有23例（82.14％）。治疗前与治疗12个月后息肉数分别为（28.75±14.93）个、（13.11±8.73）个，后者较治疗前明显减少，差异有统计学意义（Ｐ＜0.05），且在活检中未发现腺瘤性息肉进展甚至癌变。

本研究中对于纳入研究的患者距离肛缘15cm息肉均予以内镜下切除，因此在随访12个月后复查肠镜发现的息肉即为重新生长出的息肉，排除了入选时的残留息肉的影响以及特定肠段治疗前后息肉数目的评估。优于既往文献报道对于距离肛缘50cm肠段进行息肉计数（因乙状结肠肠道的伸展性强，不同操作技术者操作引起肠镜定位的主观性也较强，影响疗效评估的客观性和有效性，而距离肛缘15cm部分相对固定），该方法可拓展至升结肠、横结肠、降结肠等部位进行评估治疗前后息肉数目的变化。

研究显示纳米炭标记持续时间较长，后续随访观察中有些患者标记可达至少12个月，再次验证其安全性及有效性。在既往临床的相关研究当中亦显示，内镜下纳米炭标记使用较为安全，且研究中标记持续时间最长可达1年［20］，在后续随访中，亦有患者标记得到持续。

但本研究仍存在几个不足之处。首先，本研究并未对纳米炭标记的最佳浓度进行量效关系探索，而是直接采用原液进行标记。虽然临床上对于纳米炭淋巴结示踪上应用较为广泛，然而成本较高，若是在稀释的基础上应用而不影响效果，则可以节约成本。其次，在本实验中未设置对照组进行比较，目前临床上应用的其他染色剂种类亦不少，如印度墨水、亚甲蓝、苏木精、伊红灯、靛胭脂、甲苯胺蓝、林巴蓝等，但上述染色剂着色时间较短，一般＜2d［21］，无法形成有效且长时间的对照观察。

既往Price等［22］在对比其他染色剂如吲哚菁绿和印度墨水在作为结肠标记试剂时的安全性和有效性时，将印度墨水配比成各种浓度，原液和1:10浓度的印度墨水会引起黏膜溃疡，如果外渗甚至可能引发腹膜炎［23－25］。吲哚菁绿使用时需要红外线装置，在使用上不甚方便。本研究采用纳米炭原液标记的前提下并未出现明显不适反应，提示安全性较高，因而在临床上值得应用和推广。

参考文献[略]

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